腓骨肌萎缩症治疗研究进展

腓骨肌萎缩症（Charcot．Marie．Toothdisease，CMT）是人类最常见的遗传性周围神经病，1975年Dyck根据病人正中神经传导速度将CMT分为两型，传导速度小于38cm／s的是1型，传导速度正常或接近正常为2型。1989年Vance等和Raeymaekers等均发现大多数CMT．1家系中致病基因定位于17P11．2-12，与VAW409R3和EW401标记连锁，命名为CMT．1A。临床上CMT．1A型最常见。研究发现周围髓鞘蛋白（peripheralmyelinprotein22kDa，PMP22）基因定位于CMT．1A的重复序列，重复区域里关键基因PMP22或一些基因的三体性导致表达增加，是CMT．1A的发病原因。CMT-1A病人多由PMP22基因过度表达引起，少数由于PMP22基因点突变产生异常的PMP22蛋白¨。目前临床对CMT．1A尚无特殊治疗，一些试验性治疗副作用相当大，迫切需要寻找新的有效治疗方案。本文旨在对CMT动物模型治疗的进展进行综述。1治疗CMT-1A的有效方法目前有三种对CMT-1A有效的药物，已经经过了临床前检验，前景诱人。1．1孕酮拮抗剂治疗CMT一1A1．1．1用药理论基础周围神经系统中孕酮是由Schwann细胞合成的。离体试验证明孕酮能促使PMP22基因的表达；在体试验也得出了相同结论，孕酮能刺激PMP22和髓鞘蛋白零（myelinpro―teinzero，MPZ）的表达。而PMP22的过度表达是引起CMT一1A的临床表型的主要原因’。1．1．2实验结果Sereda等发现孕酮拮抗剂治疗7周的CMT一1A小鼠：①PMP22mRNA含量下降15％。在mRNA水平下降15％足以减少轴索损失、增加CMT一1A小鼠的运动能力；②PMZ无明显下降，表明编码周围髓鞘蛋白的能力无下降；③无髓鞘轴突比例为（5．0±1．5）％，这与正常小鼠无髓鞘轴突比例95％相近。标准杆试验支持这一结果，孕酮拮抗剂治疗三周的小鼠疗效不显著，但五周后持续时间增加了65％，七周后疗效更加显著。1．1．3尚存在的问题奥那司酮或其他孕酮拮抗剂进入临床试用前需要注意它们的副作用。长期服用这类药物的CMT一1A患者会出现一些不良反应，如胃纳差、恶心、呕吐、头晕、无力、月经紊乱、乳房胀痛等。1．2维生素C治疗CMT-1A1．2．1用药理论基础Schwann细胞形成细胞外基质和髓鞘时需要抗氧化剂，例如维生素c，这点已经在体外研究得到证实。Podratz等研究发现周围神经形成时，维生素c有两个作用：一是细胞外基质形成时合成胶原的必要的协同因子，二是抗氧化。在无血清的培养基中髓鞘形成与细胞外基质形成无关。而含血清培养基中维生素C是髓鞘形成必不可少的的因素。可以从以下几方面看出抗氧化剂和维生素C在髓鞘形成时的作用机制不同：①在含血清的培养基中单独使用B27抗氧化剂成分不能诱导髓鞘形成。②在含N2培养基中单独使用维生素c不能形成髓鞘。③在含N2培养基中维生素c与B27的其它抗氧化成分（如维生素E、谷胱甘肽以及超氧化物歧化酶）共同作用最利于形成髓鞘。但维生素C促进髓鞘形成的具体作用机制尚不清楚。1．2．2试验结果Passa等采用两个品系，病情相近12只雄鼠进行试验，避免遗传背景，表现型和性别等因素的影响。研究发现维生素C治疗一个月的小鼠在旋转杆上停留的时间平均是48s，治疗三个月能停留约44s，而安慰剂治疗的小鼠一个月后能停留22s．1个月后停留的时间小于1s。在同样的试验条件下发现，维生素c能延长小鼠的寿命，平均寿命约19个月，接近正常鼠群的平均寿命。维生素c还能促进坐骨神经髓鞘再生，使有髓鞘轴突占7O％（正常小鼠有髓鞘轴突比例为95％）。1．2．3尚存在的问题维生素C的作用机制还不十分明确，而且严重的脱髓鞘不是人类CMT一1A的主要病理表现。但是维生素c疗效显著且无毒副作用使其有临床应用的价值。1．3神经营养因子-3（Neurotrophin-3。NT-3）治疗CMT-1A1．3．1用药理论基础轴索损害是神经系统疾病的共同特征，一般用神经营养因子治疗，NT一3由正常的Schwann细胞合成，促进神经损伤后的再生，与胰岛素样生长因子一2和血小板衍生的生长因子协同作用使失去Schwann细胞后的轴索得以修复。1．3．2试验结果He~um等观察了NT．3治疗CMT一1A动物的效果，NT一3治疗2周的小鼠髓鞘形成没有显著增加，但8周后实验组神经髓鞘的密度明显高于对照组。NT一3对直径小于3微米的轴索疗效更为显著。NT．3增加了Schwann细胞的密度，NT．3治疗的小鼠的Schwann细胞数比未治疗小鼠多1594／mm。Sahenk等的实验亦证实了这一点。重组NT一3治疗的CMT一1A小鼠的腓肠神经活检发现，治疗6个月后患者Schwann细胞和有髓鞘轴索的密度增加。患者感觉灵敏度增加，神经系统损伤评分下降。这是首例治疗CMT．1A患者有效的报道。1．3．3尚存在的问题注射部位有红肿、疼痛、瘙痒、感觉异常、轻度腹泻或便秘、转氨酶轻度升高、其他肝功能指标无明显异常。两名妇女月经不规律。1．4姜黄治疗CMT1．4．1用药理论基础髓鞘基因突变导致遗传性周围神经病，波及范围颇广。MPZ和PMP22基因突变引起内质网蛋白合成紊乱，导致Schwann细胞凋亡，最终发展为周围神经病。姜黄补充剂减少内质网的储留和聚集，从而减少了与疾病有关的凋亡，最终使MPZ突变减少。1．4．2试验结果Khajavi等研究发现PMP22突变的细胞株经过姜黄治疗后凋亡减少。口服姜黄在一定程度上能减轻剂量依赖性震颤小鼠模型的症状。姜黄明显的减少了Schwann细胞凋亡，增加了坐骨神经有髓鞘轴突的数量和长度，大大提高了CMT小鼠的运动能力。1．4．3可能的作用机制研究发现姜黄治疗起效的机制可能是：①姜黄减少了PMP22突变蛋白合成，从而减少了Schwann细胞凋亡。Khajavi等认为CMT是由于细胞合成的突变蛋白产生了有害作用，增加了细胞凋亡。②姜黄增加了轴突直径和髓鞘厚度。因为姜黄缓解了PMP22突变蛋白和其它髓鞘合成需要的其它蛋白的降解，减轻了内质网的蓄积作用，增加Schwann细胞蛋白的转运，最终使Schwann细胞髓鞘形成增加，减少神经微丝密度，增加轴突直径。③姜黄调节髓鞘基因表达的信号转导途径，也可能是姜黄直接作用与介导信号转导的神经元，模拟形成轴索的Schwann细胞的营养作用。参考文献2尚有争议的治疗方法：免疫调节2．1用药理论基础CMT．1A模型的许多研究发现，髓鞘蛋白突变引起脱髓鞘的一个病理特征是T淋巴细胞和巨噬细胞增多。MPZ、PMP22和Cx。32（connexin。32）突变鼠的周围神经发现CD8淋巴细胞和巨噬细胞增加。2．2实验结果髓鞘突变小鼠与重组活性基因．activatinggenel，RAG．1）、T细胞亚单位突变小鼠杂交得到无T淋巴细胞小鼠。这种小鼠病理性脱髓鞘减少，神经传导速度增加。将野生型小鼠的骨髓转入这种双重突变的小鼠就得到了脱髓鞘表现型的小鼠，在这种MPZ动物模型中，去除了巨噬细胞黏附蛋白唾液酸和巨噬细胞克隆刺激因子，导致周围性脱髓鞘减少。有趣的是，同样是Cx一32突变小鼠，RAG．1缺陷使轴索的破坏减少'”]。早期表现为髓鞘形成障碍的动物模型与脱髓鞘表现不同，T淋巴细胞并没有改变这种动物模型的表现型l。这些研究表明，免疫反应可能会加剧遗传导致的脱髓鞘。有人推测易变的病理性髓鞘可能．成为免疫球蛋白作用的靶点，并且由活化的巨噬细胞引起髓鞘损伤。Schwann细胞可能会分泌一些化学因子来吸引巨噬细胞和淋巴细胞。2．3尚存在的问题到目前为止还没有通过调节免疫系统成功治疗CMT．1A动物模型的报道。用抗炎的方法治疗CMT的病人是否有效仍然有争议]。