肝豆状核变性

肝豆状核变性又称Wilson病，是一种遗传性铜代谢缺陷病，属常染色体隐性遗传。其特点是由于铜沉积在肝、脑、肾和角膜等组织，而引起一系列临床症状。发病率约为1／。[发病机制]本病致病基因定位在13q14．3。其发病机制迄今未明，现认为其基本代谢缺陷是肝脏不能正常合成血浆铜蓝蛋白，铜与铜蓝蛋白的结合力下降以致自胆汁中排出铜量减少。人铜蓝蛋白基因位于3q23肾小管上皮细胞变性，胞浆内有铜沉积。角膜铜颗粒主要沉积于周边部分，形成环状，称KF环。[临床表现]该病的发病年龄、临床表现有明显的个体差异，与地理环境、饮食结构、基因突变在不同组织的表达不同等有关。患儿肝内铜的贮积在婴儿期即已开始，大都在学龄期发病，但亦有早在3岁或晚至成人期发病的。整个病程大致可分为3个阶段：首先是从出生后开始的无症状期，除轻度尿铜增高外一切正常，甚少被发现。以后随着肝细胞中铜贮积量的增加，逐渐出现肝脏损害。继而铜开始在脑、眼、肾和骨骼沉积，发生肝外组织损害。肝脏损害肝脏是最常见的受累器官，多表现为慢性肝炎、肝硬化，反复出现疲乏、食欲差、呕吐、黄疸、浮肿或腹水等。有少数表现为急性肝炎，甚至迅速发展至急性肝功能衰竭。轻者仅见肝脾大而无临床症状。约15％的患儿在出现肝病症状前或同时发生溶血性贫血，一般是一过性的，但亦可发生严重溶血合并爆发性肝功能衰竭，甚至死亡。溶血原因是由于大量铜由肝脏释放人血循环，直接损伤红细胞膜所致。此时患儿常无KF环出现，因此对凡是非球形红细胞性溶血性贫血，且Coombs试验阴性的患儿都应注意排除本病的可能性。除溶血外，患儿尿铜明显增高，血清铜蓝蛋白低下。神经精神损害神经系统损害仅次于肝损害，其症状出现亦多晚于肝损害。早期主要是构语困难、动作笨拙或震颤、不自主运动、表情呆板、肌张力改变等，到晚期精神症状更为明显，常有行为异常和智能障碍。颅脑CT和MRI可显示基底节低密度灶，严重时可累及丘脑、脑干和小脑。肾脏损害大都继发于肝损害，少数可作为首发症状，主要表现为肾小管重吸收功能障碍，如蛋白尿、糖尿、氨基酸尿和肾小管酸中毒表现，少数患儿可有Fanconi综合征症状。其他损害角膜KF环常随神经系统症状出现，是本病特有的体征，初期需用裂隙灯检查。部分患儿有骨骼系统损害，发生背部或关节疼痛，双下肢弯曲，可有自发性骨折。X线检查常见骨质疏松、关节间隙变窄或骨赘生等病变。少数患者可并发甲状旁腺功能减低、葡萄糖不耐受、胰酶分泌不足、体液或细胞免疫功能低下等。[实验室检查]主要是血清铜蓝蛋白降低，血清中非铜蓝蛋白的铜增多，尿铜排出量增加，肝含铜量增加。1．血清铜蓝蛋白测定正常小儿为200400mg／L；患儿通常低于200mg／L甚至在50mg／L以下。但有5％的患儿正常或在正常低限。2.24小时尿铜排出量测定正常小儿尿铜低于40ug／24小时；患儿明显增高，常达1001000ug／24小时。由于其他原因所致肝病，包括慢性活动性肝炎、胆汁滞留、肝硬化等，亦常有尿铜排出量增高，在诊断时应予以鉴别。该项指标对估价治疗效果和指导药物剂量颇有帮助。3．肝细胞含铜量测定上述铜生化测定未能确诊的病例，可采用肝穿刺方法测定肝组织内的铜含量。正常人肝含铜量多在20ug／g以下，患儿可高达200～3000ug／g。采集肝标本时须注意勿被污染，送检标本量应5mg，以保证检测数据可靠。肝铜量增高还可见于肝内、外胆管阻塞性胆汁潴留、胆汁性肝硬化，应予以区别。4，同位素铜结合试验根据正常人在经静脉给铜后肝细胞能迅速将其合成铜蓝蛋白并分泌入血循环的特点，可一次给患者静注64Cu或67Cu0．3～0.5uCi。在注射后5～10分钟、1、2、4、24和48小时各采集血样一次，检测其放射量。正常人在4～48小时之间呈持续上升，而患者则在4小时以后持续下降，其48小时血样的计数仅为小时的一半。5，基因诊断本病的基因座位与红细胞脂酶D基因和视网膜母细胞瘤（RB）基因紧密连锁，其异常主要表现为点突变，另外还有小片段缺失、插入等，一般可用PCR技术检测出突变。亦可应用RFLP法进行DNA分析来早期诊断。[诊断]I对具有典型症状和KF环、血清铜蓝蛋白低下的患儿即可作出诊断。对早期无症状的患儿，可选择相应的实验室检测以助诊断。〔治疗〕本病是可治性的，治疗愈早，预后愈好。治疗的原则是减少铜的入和增加铜的排出，避免铜在体内的沉积，以恢复和改善正常功能。1．低铜饮食每日食物中含铜量不应lmg，不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜、坚果、巧克力和蘑菇等含铜量高的食品。2．促进铜排出D青霉胺是目前最常用的药物，能与铜离子络合，促进尿铜排出，且可能促进细胞合成金属硫因。剂量为每日20mg／kg，分次口服。治疗期间应监测尿铜，第1年内要求每日尿铜排出量2mg。一般在治疗数周后神经系统症状可改善，而肝功能好转常需3～4个月的治疗，可根据尿铜及临床症状调整用药。因青霉胺可能拮抗维生素B6，故应每日补充维生素B625mg。青霉胺的副作用为药物疹、血小板减少、肾病、关节炎等，其发生率不高。若不能使用，可考虑用盐酸三乙撑四胺，剂量为每日0．52g。近年来应用另一高效铜络合剂，连四硫代钼酸胺，可与铜络合成Cu2自尿液排出，短期内改善症状。3。减少铜吸收口服锌制剂可促进肝和肠粘膜细胞合成分泌金属硫因，与铜离子结合后减少肠铜离子吸收。常用硫酸锌，每日口服量以相当于50mg锌为宜，分2～3次，餐间服用。对轻症或病情改善后可单用锌剂；对病情较重开始治疗时，与青霉胺联合使用，但两药须间隔2～3小时，以免疗效降低。4．其他治疗神经系统症状可对症处理，如用左旋多巴、安坦等。肝、肾、骨关节等病症根据病情适当治疗。对本病所致的急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患儿，经上述各种治疗无效时可考虑进行肝移植。