【关键词】先天性马蹄内翻足病因学研究进展
先天性马蹄内翻足（congenitalclubfoot，CCF）是较常见的一种先天畸形，发病率0.1％。本病既可双侧发病，也可单侧发病。双侧发病占50％略多，单侧发病时右侧多于左侧。男女均可发病，男多于女，男女比例约为2∶1。畸形包括前足内收、跟骨内翻和踝关节马蹄三部分，同时都合并胫骨内旋。自Scape于1803年首次研究CCF的病因以来，病因目前还不清楚，因研究的角度、对象、取材以及采用的技术、方法的不同，得出的病因也不同，出现了多种学说观点。医学论文网www.yixueda.com
1遗传因素
流行病学的调查研究提示我们，遗传因素在CCF的发病中起重要作用。目前已公认，CCF的发生是遗传因素与环境因素共同作用的结果［1］。先天性马蹄内翻足的遗传模式被称作复合性遗传，其特点包括：a）多基因遗传；b）非遗传因子如环境毒物、病毒等作用；c）有一个因素性的基因，但受到其他因素如基因、环境的调控；d）虽然引起畸形的原因不同，但表型相似［2］。Dobbs等［3］指出家族性马蹄足患儿中，屈肌异常在一级亲属中的出现概率增大，提示了遗传因素在CCF的发病中起重要作用。
近几年有关胚胎发育的基因调控研究已经取得了初步进展，现发现转录因子Hox（homeobox，Hox）基因可能为CCF的相关基因。Hox基因家族是成簇存在的同源异型盒基因，具有一段长约180bp的同源序列。Hox基因是高表达的DNA序列，在肢体发生中发挥着控制性的影响作用［4］。Hox基因在肢体发生中的基本作用是：a）调节软骨细胞增殖分化的速率和时机；b）调节未分化间充质的增殖；c）参与间充质凝集成原生质的原基；d）参与软骨细胞的组建。每一簇Hox基因在调控前后轴方向上的表达，Hox主要是分布于远近轴方向上［5］。王大佳等［6］对32个单纯性马蹄内翻足核心家系进行连锁不平衡分析，发现HoxD基因簇内的Hox4Ep多态位点存在传递不平衡，提示HoxD基因簇内可能存在单纯性马蹄内翻足的易感基因。王莉莉等［7］研究证明了HoxD12、HoxD13可能是单纯性马蹄内翻足重要的易感基因，提示HoxD12、HoxD13基因在胚胎肢体发育中起作用。HoxD基因表达于整个胚胎期和新生儿期，并且实验证明，HoxD9不仅调节正常关节的早期形成，而且参与出生后关节疾病的病理过程。所以作者推测，Hox基因不仅在胚胎形成过程中调节后肢发育，导致CCF畸形，而且在出生以后将继续表达，使CCF的病理改变陆续出现并逐渐加重。
TBX基因是一个进化上高度保守的基因家族，编码含有特征性DNA结合域的转录因子。目前发现TBX基因与胚胎发育的时空表达模式有关［8］。大量研究表明TBX25是脊椎动物肢体发育的重要调控基因，其功能的改变将导致肢体发育畸形［9］。Davenport等［10］曾建立纯合性TBX3基因突变鼠模型，结果导致鼠肢体发育畸形。而且，近年来越来越多的研究资料表明人TBX3基因突变导致的尺骨乳腺综合征均伴有肢体发育畸形，这些实例提示TBX3基因与人类肢体畸形的发生有关。因此推测，CCF的发生也可能是肢体发育过程中TBX3基因调控异常所致。任舒月等［11］收集CCF家系进行CCF与PAX5、PAX6和TBX3基因的相关性研究，结果提示：CCF与PAX5和PAX6基因共同所在的染色体区域9p13无关联，PAX5和PAX6基因可能不是CCF的易感基因；CCF与TBX3基因所在的染色体区域12q24有关联，TBX3基因可能是CCF的易感基因。最近，Heck等［12］发现，CASP10基因与CCF在一定程度上存在联系。
2组织异常
一部分学者认为CCF原发病理改变在跗骨。Fritsch等［13］通过对CCF距骨骨化的不同发育阶段进行比较，发现本病的骨改变主要发生在距骨，随后跟骨、舟骨等亦发生变化。Roye等［14］学者通过对胚胎期足的动态变化研究指出，胚胎期胫腓骨远端及其同侧足骨的发育紊乱可能是致畸因素。杜世新等［15］提出CCF在胚胎发育期即有足的马蹄内翻且畸形程度随生长发育而逐步加重，距、跟、跗骨在胚胎阶段即出现发育不良。Gilbert等［16］指出患足跟骨软骨细胞稀少，软骨导管减少，生长盘没有分化的软骨细胞区；其软骨细胞小而平，细胞外蛋白聚糖含量下降，类似关节软骨，趋向永久软骨，骨化中心缺少骨针，
软骨内骨化停滞。Guo等［17］研究发现IGFⅡ和IGFBP6是骨骼发育和成骨细胞增殖的重要调控因素。有学者认为软组织挛缩可能是CCF的病因。Ippolito［18］最近通过对4例流产胎儿进行解剖学和组织学研究证实，小腿腓肠肌和结缔组织中纤维组织明显增加，提出软组织挛缩导致马蹄内翻
足畸形的理论。但Khan等［19］利用透射电镜研究显示患足结缔组织（包括关节囊、筋膜、韧带、腱鞘）并不存在肌纤维母细胞样细胞或典型的肌纤维母细胞，所鉴定的两种细胞主要是成纤维细胞和肥大细胞。部分成纤维细胞含有网状微丝，但缺少微束、基板、质膜及附着斑而不同于肌纤维母细胞。vanderSluijs等［20］证明马蹄内翻足踝关节囊胶原分子的羟赖氨酸残基数、吡啶基交联数均与正常无异，说明胶原分子是正常的，其排列也是正常的。这两项研究对挛缩学说提出了明确的质疑，最终的结论尚待研究。
3神经肌肉异常
有些学者认为先天性马蹄内翻足是胎儿早期肌力不平衡的结果，而肌力的改变是以神经异常为基础的，骨骼、关节和软组织挛缩是继发于肌力不平衡的适应性改变。
Ahmed等［21］应用半定量分析小鼠髋及踝关节神经纤维降钙素基因相关肽的浓度，指出感觉传入信号的缺乏归结于先天性马蹄足纤维变性及软组织挛缩。研究发现CCF足小腿肌肉各肌群运动终板和神经纤维存在着退变和再生，运动终板存在功能障碍，与一些神经源性疾病中的病理变化相一致。SantosAlvarez等［22］在维甲酸诱导胎鼠马蹄内翻足实验中发现，畸形发生率达90％，组织学研究发现胚芽中神经结构和间充质减少，细胞形态失常，提示胚胎发育过程中神经分化受阻可能导致下肢畸形。DelgadoBaeza等［23］通过胃管灌入维甲酸诱导胎鼠马蹄内翻足实验中发现除畸形诱导率达86.5％外，尚合并颅面骨发育障碍、神经管畸形、手畸形等其他异常，同时脊髓胸腰段前角神经原减少，有较多前角细胞凋亡等病理变化，提示CCF畸形的产生与神经和脊髓发育有关。杜世新等［24］提出维甲酸除诱发CCF外，尚合并
脊柱裂、肛门直肠等畸形。其中神经管畸形发生率为15.5％，加大剂量后增至34.5％，而CCF发生率则高达83.9％。在脊髓中发现：脊髓前角神经元减少、胶质细胞增多及有较多前角细胞凋亡等病理改变。Macnicol［25］及杜世新等［26］对先天性马蹄内翻足患儿进行体感诱发电位测定，发现不仅患儿的体感诱发电位发生改变，而且与畸形的严重程度成正相关。这一发现亦支持马蹄内翻足神经源性理论，证明先天性马蹄内翻足有神经肌肉异常。但Herceg等［27］对431个肌肉样本的研究发现，86.3％的肌纤维正常，仅0.9％的Ⅰ型纤维占优，有12.8％的肌纤维显示萎缩，因此对此观点提出质疑。
4血管异常
不少学者对CCF病足进行血管造影发现足部均有血管异常，跗骨窦区血运贫乏，血管排列紊乱，在胎儿早期改变明显。近来Kanfman等［28］分别应用绒毛膜绒毛取样的方法，建立肢体畸形动物模型，其中CCF的发病率最高。研究表明，此缺陷源于血管，可观察到血管断裂或有缺陷，发生缺血或
血栓形成导致缺氧，影响肢芽的形成。以上作者推测
血管畸形可能是CCF原发病因之一。
5宫内因素
一些学者认为CCF是子宫内胚胎发育阻滞的结果。最早由Hippocrates提出了子宫内压迫学说，认为马蹄内翻足畸形是由于宫内压迫和羊水过少导致胎儿足被挤压在马蹄内翻足固定位置引起的。最近研究经腹壁羊膜穿刺术的并发症时发现，马蹄内翻足的发生与早期（孕11周前）羊膜穿刺术有关系。Farrell等［2
