血友病 （hemophilia）

　　血友病（hemophilia）是一组因遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病。包括血友病A（因子Ⅷ、AHG缺乏），血友病B（因子Ⅸ缺乏、PTC缺乏）及遗传性因子XI缺乏症。其中以血友病A最为常见，除外血管性血友病（vWD），约占先天性出血性疾病的85%.临床特征为有阳性家族史、幼年发病、自发或轻度外伤后出血不止、血肿形成及关节出血。血友病的社会人群发病率为（5~10）/10万，婴儿发生率约l/5000.血友病A、B及遗传性因子XI缺乏的比较发病率为16∶3∶1，我国的血友病中，血友病A约占80%，血友病B约占15%，遗传性FXI缺乏症则极少见。

　　病因和遗传方式

　　一、病因血友病A又称遗传性抗血友病球蛋白缺乏症或FⅧ∶C缺乏症。FⅧ由两部分组成：即Fm凝血活性部分（FⅧ∶C）和vWD因子（vWF）.两者以复合物形式存在于血浆中。前者具有凝血活性，被激活后参与FX的内源性激活；后者作为一种粘附分子，参与血小板与受损血管内皮的粘附，并有稳定及保护FⅧ∶C的作用。FⅧ∶C缺乏是血友病A的发病基础。FⅧ∶C基因位于X染色体长臂末端（Xq28），当其因遗传或突变而出现缺陷时，人体不能合成足够量的FⅧ∶C，导致内源性途径凝血障碍及出血倾向的发生。

　　血友病B又称遗传性FⅨ缺乏症。FⅨ为一种单链糖蛋白，被Ⅸa等激活后参与内源性FX的激活。FⅨ基因亦位于X染色体长臂末端（Xq26-q）.当其因遗传或突变而发生缺陷时，不能合成足够量的FⅨ，造成内源性途径凝血障碍及出血倾向。

　　遗传性FⅪ缺乏症又称Rosenthal综合征。

　　二、遗传方式先天性因子Ⅷ缺乏为典型的X连锁隐性遗传，由女性传递，男性发病，控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。患病男性与正常女性婚配，子女中男性均正常，女性为传递者；正常男性与传递者女性婚配，子女中男性半数为患者，女性半数为传递者；患者男性与传递者女性婚配，所生男孩半数有血友病，所生女孩半数为血友病，半数为传递者。约30％无家族史，其发病可能因基因突变所致。

　　因子Ⅸ缺乏的遗传方式与血友病A相同，但女性传递者中，因子Ⅸ水平较低，有出血倾向。因子Ⅺ缺乏，均导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。

　　临床表现

　　一、出血出血严重程度与血友病的类型及相关因子缺乏的程度有关。血友病A出血较重，血友病B则较轻。按血浆FⅧ∶C的活性，可将血友病A分为轻、中、重3型：①重型：FⅧ∶C活性低于健康人的1%；②中型：FⅧ∶C活性相当于健康人的1%~5%；③轻型：FⅧ∶C活性相当于健康人的5%~25%.血友病的出血多为自发性或轻度外伤后出血不止，且具备下列特征：①生来俱有，伴随终身，但罕有出生时脐带出血；②常表现为软组织或深部肌肉内血肿；③负重关节如膝、跺关节等反复出血甚为突出，最终可致关节肿胀、僵硬、畸形，可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩（血友病关节）.重症患者可发生呕血、咯血，甚至颅内出血。但皮肤紫癜极罕见。

　　二、血肿压迫症状及体征血肿压迫周围神经可致局部疼痛、麻木及肌肉萎缩；压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或痕血、水肿；口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息。

　　实验室及其他检查

　　一、常规检查出血时间、血小板计数、凝血酶原时间均正常。凝血时间（试管法）在重型血友病延长（V111：C浓度低于1～2％时延长，＞4％可正常）。

　　二、初筛试验①凝血酶原消耗试验（PCT），正常＞25秒，＜20秒为异常。②白陶土部分凝血活酶时间（APTT），是敏感的过筛试验。一般以35～45秒为正常范围，超过正常对照10秒以上有意义。Ⅶ、Ⅴ、Ⅹ、凝血酶原和纤维蛋白原减少时也可延长，须加鉴别。③简易凝血活酶生成试验（STGT）正常值为10～14秒，＞15秒为异常。血友病A各型筛选试验结果：轻型：APTT可延长，PCT正常，STGT多异常；中型：APTT延长，PCT缩短，STGT异常；重型：APTT延长，PCT缩短，STGT异常。

　　三、确诊试验用凝血活酶生成试验（STGT、BiggsTGT）做纠正试验，确定血友病类型。利用下述纠正剂特点，即能对三种血友病做出鉴别。凝血活酶生成不良只能被正常吸附血浆纠正者为血友病A；凝血活酶生成不良只能被正常吸附血清纠正者为血友病B；凝血活酶生成不良能被正常吸附血浆纠正、又能被正常血清纠正者为因子Ⅺ缺乏症。

　　四、因子活性测定采用一期法，将已知有关因子缺乏的血浆做为基质血浆，加入兔脑浸出液，白陶土悬液、氯化钙及不同稀释度血浆，按凝固时间制成有关因子活性曲线。然后对受检标本进行换算，以确定病情程度，根据Ⅷ：C百分率分型，重型＜2％，中型2～5％，轻型6～25％，亚临床型＞45％。因子Ⅸ分型不同。

　　诊断（一）血友病A1.临床表现①男性患者，有或无家族史，有家族史者符合X连锁隐性遗传规律；关节、肌肉、深部组织出血，可呈自发性，或发生于轻度损伤、小型手术后，易引起关节畸形及血肿。

　　2.实验室检查①CT正常或延长；②APTT多数延长，PCT、STGT多数异常；③TGT异常，并能被领吸附正常血浆纠正；④FⅧ∶C水平明显低下；⑤vWFAg正常，FⅧ∶C/vWFAg比值降低。

　　（二）血友病B1.临床表现基本同血友病A，但程度较轻。

　　2.实验室检查①APTT延长，PCT缩短；②TGT延长，不能被领吸附正常血浆纠正；③FⅨ抗原及活性明显减低。

　　（三）遗传性因子XI缺乏本病国内极少见，诊断标准从略。

　　（四）携带者及胎儿产前诊断采用FⅧ∶C、FⅨ定量检测、PCR技术及基因芯片等，可对携带者及胎儿作出诊断，以利优生优育。

　　鉴别诊断1、血管性血友病（VonWillebrand病）

　　其特点是常染色体显性遗传，血浆中缺乏因子Ⅷ相关Vw因子（ⅧR：WF）及因子Ⅷ相关抗原（ⅧR：Ag）。Ⅷ：RWF具有ⅧR：RCF，ⅧR：WF／BT和ⅧR：WF／GB活性。本病特点是出血时间延长，阿司匹林耐量试验阳性，血小板对玻璃珠的粘附性降低，对瑞斯托霉不聚集，血浆中因子Ⅷ：C和ⅧR：Ag减低，Ⅷ：C／Ⅷ：Ag比值增高。临床上以皮肤粘膜出血为主。

　　2、循环中有抗凝物质其中以因子Ⅷ抑制物最常见，后者APTT延长，不能为小量正常血浆所纠正，若以患者血浆按不同比例加入正常血浆温育，混合血浆的因子Ⅷ∶C水平随温育时间呈进行性下降，表示患者血浆中有因子抑制物存在。

　　一、局部止血治疗包括局部压迫、放置冰袋、局部用血浆、止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等。

　　二、替代疗法（一）输血浆为轻型血友病的首选有效疗法。新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含有所有的凝血因子。因子Ⅷ：C不稳定，生物半衰期为8～12小时。因子Ⅸ较稳定，可输5天以内的库存血，一次最大安全量为10～15ml/kg.输注1.000ml血浆可使因子Ⅷ提高正常的20～25％，不易达到25％以上，重症出血需提高到正常的25～40％。因子Ⅸ易弥散至血管外，输血浆15～20ml/kg，仅可使之升高5～10％，故对严重出血，必须用因子Ⅸ浓缩剂。因子Ⅺ不易弥散，一次输血浆7～20ml/kg，可使因子浓度提高30～50%，且可持续1～2天，对重症出血可达止血浓度。维持量可酌情5～10ml/kg/每12小时或每日。术后用到10～14天或至伤口愈合。

　　需要输入的凝血因子理论值计算法需要输入的血浆量（ml）＝（要求达到的血浆水平％－测得的血浆%）×血浆容积。

　　血浆容积（L）＝体重（kg）×0.07×（1－红细胞压积％）

　　计算出理论值后，尚需根据弥散和生物半寿期以及实际有效率，决定是否需用首剂负荷量以及间隔多少时间补充一次。

　　（二）冷沉淀物所含因子Ⅷ较新鲜血浆高5～10倍。须冷冻干燥存于－20°C下，室温下放1小时活性即丧失50％，故应于1小时之内输完。

　　（三）中纯度因子Ⅷ制剂已被广泛用于临床，因子Ⅷ活性可提高25倍以上。4°C冰箱保存，用时加蒸馏水溶解静脉滴注，用于重度血友病。国外已有高纯度因子Ⅷ。

　　（四）凝血酶原复合物浓缩剂即因子Ⅸ浓缩剂中含有因子Ⅷ和因子Ⅸ。

　　后二者剂量，轻型出血5～10U/kg/次，1-2次，中度出血30U／kg／次，重度出血50U／kg，连用4～5日或伤口愈合。每单位因子相当于男性新鲜血浆1ml.三、药物治疗1、去氨基－D－精氨酸血管加压素（DDAVP）

　　可使血管内皮细胞释放ⅧR：Ag，而Ⅷ：C的升高与ⅧR：Ag上升有关，有后可使Ⅷ：C增加2～3倍，但对严重血友病无效，常用于轻型血友病甲及血管性假血友病。0.3～0.5ug/kg，以30ml生理盐水稀释后在20分钟内静脉点滴完毕。12小时后重复一次，每疗程2～5次，亦可局部应用，但剂量须加大。副作用心率过快，颜面潮红，有抗利尿作用。DDAVP可促进纤溶酶活化素的释放，激活纤溶系统，故应同时应用6－氨基已酸1g，每日三次口服，也可先用1g静注，后改为口服。

　　2、肾上腺皮质激素用于大关节血肿、喉部出血、血尿及长期使用因子Ⅷ制剂而产生抗体者，改善毛细血管通透性，加速减轻关节出血所致的炎性反应，加速血肿吸收。常用泼尼松40-60mg/d，连用3-7日，以后逐渐减量，一般不超过2周。

　　3、抗纤溶剂用于口腔伤口及拔牙出血。常用氨基己酸0.1g/kg，口服，3-4次/每日，或4-6g溶于5%葡萄糖液或生理盐水内静脉注射。也可用氨基甲酸每次100-200mg加入葡萄糖液内静脉推注或滴注。对泌尿道出血患者不宜使用抗纤溶剂，以避免血块形成引起梗阻。

　　4、达那唑（danazol）

　　可使因子Ⅷ浓度上升，300-600mg/d，顿服或分次口服，连服14天。对轻、中型者疗效好。