大河报：我专家率先发现白内障致病基因

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　　在我省洛阳西部山区的一个小村庄（如图）里，有这么一个家族，从百年前开始，“瞎子”生活伴随着他们中的一些人从童年到死亡。先天性白内障像“幽灵”一样在五代人身上延续。

　　2002年6月24日，世界著名科学杂志《自然遗传学》上刊登的我国科学家的一篇学术论文震惊了全世界，因为论文的作者发现了儿童白内障的致病基因：ＨＳＦ4（热休克转入因子4）。而促成此惊世之作的就是洛阳西部山区的这个家族，因为，它是我国目前所发现的最大的白内障家族。

　　曲折的命运――

　　白内障险让女孩失学

　　2005年11月22日，是12岁的小景辍学半年后重返学校的日子。小景的辍学与她的眼睛有关。

　　“黑板上老大的粉笔字，她看起来总是一片模糊，坐在第一排都看不清。这孩子命苦啊！”小景的女老师一边说一边连声唏嘘。

　　仍坐在第一排的小景手里握着笔，她的眼睛不停眨动，并竭力眯成一条缝。她的右眼几天前刚在洛阳一家医院做了白内障手术。她现在所拥有的光明，大多来自这只右眼。

　　与正常人相比，小景及其家族的多数成员一出生，就像是戴着一副厚厚的毛玻璃眼镜，而且随着年龄的增长，这个毛玻璃镜片会越来越厚，直到一片漆黑，医学上称他们为先天性白内障患者。

　　小景的父亲李圈，差不多也是在小景这个年龄段就辍学回家了，原因也是因为眼睛看不清黑板上的字、不能写作业。辍学后因为没文化，李圈出外打工只能干些体力活。

　　随着年龄的增长，李圈的“毛玻璃眼镜”越来越厚。有一次，骑自行车闯红灯的他被一辆大货车撞倒，差点丧命。虽然后来赔了些钱，可他在医院躺了一年多之后，左腿却永远不能伸直了。随着这一次变故，李圈的妻子终于忍无可忍，撇下年仅两岁的小景及生活已基本不能自理的李圈一去不返。

　　小景71岁的爷爷李根因为白内障，早在几年前已彻底失明了，儿媳妇走了之后，他不得不摸着“黑”为儿子及孙女做饭。

　　“幽灵”出没的家族――

　　五代人中32人有白内障

　　小景所在的家族中，123人已有32人患了白内障，其中3人已经完全失明。“俺家一窝瞎子这个根儿呀，在山那边那个村里头。”小景的叔叔李滚指着村西边的那座高山说。李滚是村里的兽医，也是家族中最早做白内障手术的。因为手术早，所以他的眼基本上没啥大毛病。

　　李滚和弟兄们都知道，他们家族中最早有眼病的，是他们的奶奶，也就是小景的曾祖母，是从山那边嫁过来的。据小景的爷爷回忆，从懂事儿那天起，就记得妈妈眼睛“不好使”，做饭放盐老是放不准，要么咸得吃不成，要么就没放进锅里一点盐，针线活更是没法做。而令李根十分不解的是，与他妈妈一母同胞的两个姐姐却眼睛雪亮。

　　李根总共姐妹6个，弟兄5个。也就是从他们这一代，白内障开始在其家族大面积“传播”。李根的6个姐妹中4个患有眼疾。李根的4个儿子及两个女儿中，有3个儿子1个女儿患有眼疾；五弟只有一儿一女没事；三弟的3个孩子中有两个“眼睛有毛病”……据统计，该家族五代123人中，第一代有1女患病，第二代有2男1女患病，第三代有6男7女患病，第四代有6男8女患病，第五代有1男患病。

　　”孟德尔法则”－－

　　母亲们以生育来赌博孩子命运

　　小景的一位婶婶胡晓红曾专门到郑州咨询过有关专家，专家解释说，根据“孟德尔遗传法则”，某些遗传特点，像花的颜色，是显性的。也就是说，当两种植物杂交时，如果其中一种植物的花是黄色的，那么，杂交出来的下一代一般情况下，平均有一半的机会开出黄色花朵。这就是常染色体显性遗传。小景家族的先天性白内障正是按照这个规律代代相传。

　　这甚至可以被视为一种幸运。因为当家族患者与正常人婚配后，如果出生的孩子眼睛正常，那么家族病的遗传链将从这个后代开始中断，不再延续。科研人员认定，这是常染色体显性遗传――俗称“种瓜得瓜，种豆得豆”。另一种情况显然更糟，如果某种疾病以隐性法则遗传，那么一个正常的后代仍然会生出家族病患儿。

　　如今又怀孕几个月的胡晓红天天为腹中的孩子祈祷，希望腹中的孩子将来出生后能有一双正常的眼睛。这个看似幸运的遗传法则，对小景他们家族而言带来了另一种灾难――母亲们习惯以生育更多孩子的方式来“碰运气”。在当地医生看来，这些妇女的举动就像赌博，“只是这一次赌的不是命，是孩子的未来”。

　　追寻”幽灵”之路－－

　　各国专家苦寻理想的遗传家系

　　就在我省的白内障家族被这个看不见的“幽灵”苦苦困扰之时，全球科研人员为了不让“幽灵”在小景等人的后代身上露头，正在与时间赛跑，而跑在最前面的，就包括我国的科研人员。

　　复旦大学附属眼耳鼻喉科医院是我国南方眼科门诊量最大的一家眼耳鼻喉科医院。每一千个来就诊的病人中，就有1／10是白内障患者。

　　11月18日，记者赶到这家医院后发现，9个月大的孩子庄向杰是眼科年龄最小的病人，在他3个月的时候，就被查出患有先天性白内障。手术前的常规检查，医生们也特别小心，对他们来说，眼前的这个白内障患者，年龄实在是太小了。

　　作为人类常见的一种眼科疾病，白内障在人类的各个年龄阶段都有可能发生，那么白内障到底给患者带来什么样的后果呢？第一个将隐形眼镜引进中国的我国眼科界泰斗级的人物、该院的褚仁远教授对此有着权威见解。

　　褚教授拿起桌上一个硕大的眼球模型，一边演示，一边给记者讲解：“我们的眼球，就是一架精密自动照相机。我们把眼球打开来看，这个就是我们眼球最外层的角膜，打开角膜以后，这个是虹膜，拿去虹膜以后呢，就出现一个透明的、像梭形的一块组织，这就是晶状体，晶状体一混浊，就是白内障。等到白内障成熟了，光线就没有办法通过，不能进入眼底，成像就没有可能，我们就什么也看不到了。”

　　褚教授告诉记者，庄向杰的手术十分顺利，如果不出意外，这个孩子很快可重见光明了。但是，对于先天性白内障患者，手术只能恢复光明，无法保证他们的后代不再受白内障的困扰。

　　“儿童白内障，又叫先天性白内障。对于儿童白内障的出现，可以简单地归结为父母遗传，但是发生在父母身上的白内障，又是如何造成的呢？现代医学给出的解释是，每个生物的遗传特征，都是由ＤＮＡ中的基因的构成方式决定的，一旦基因的构成方式发生改变，也就是常说的发生了基因突变，那么，就有可能产生某种遗传疾病。”褚教授解释说，一直以来，世界各国科学家都在试图寻找在手术之外根本解决儿童白内障的办法。

　　20世纪90年代，科学家们的目标越来越明确，就是要找到白内障的致病基因。这一工作的难度在于：白内障的种类是多种多样的，不同的白内障基因突变的方式可能也不太一样，这样就很难摸索出它们的突变规律，所以要想找到白内障致病基因，首先要确定一种单一的白内障类型，对它的研究还有一个重要的前提，那就是要找到一个由单一遗传性白内障构成的家系。

　　褚教授进一步解释说，对于遗传的研究，发现致病基因的关键就是要找到一个非常有特征性的家系，这是因为通过它的遗传传代的情况，有可能发现它的基因突变在什么部位。如果发现了基因的突变部位，就能找到一些发病的原因所在。从先天性白内障着手，就可以扩大延展，就能找到整个白内障的致病基因。但麻烦的是，类型统一、病人集中的家系，必须在一个不与外界通婚交流、相对封闭的环境里才有可能形成。正是因为这些因素，研究者几乎无法找到所需要的家系。

　　找到白内障基因突变的家系，是全世界包括我国在内的白内障研究科学家梦寐以求的事情。褚教授曾经想过很多办法，但是一直也没有找到理想中的白内障遗传家系。

　　1998年10月的一个晚上，他意外地接到一个电话。这个电话把研究者的目光引向洛阳西部一个偏僻的村子。

　　1998年，一些医疗工作者来到这里，主要是做白内障患者的脱盲工作。他们惊奇地发现，好多患者都是同一个姓，这极有可能是白内障的一个遗传家系。

　　得知河南可能有一个白内障遗传家系的消息后，褚仁远立即派人奔赴河南展开调查。

　　刘运甲、李淑萍是当地的眼科医生，科研人员在他们的配合下对这个家系展开了调查。

　　“因为交通不便，当地医生也不知道这个家系究竟有多少人。我们在当地医生的配合下，一家一家地摸，把这个家系的整个家系图都画出来。一摸，发现了120多人。”褚教授当时的研究生，如今已是美国一家著名研究室眼科研究人员的金依萍，接到记者的越洋电话后仍对当时的发现兴奋不已。

　　“这是分布了5个乡，非常大的一个家系，有几十个人，5代，这个表现是非常突出的。按照常染色体显性分布的规律，应该是父母亲双方只要有一个人有病，下一代应该有二分之一的发病率。这个家系表现得特别强，超过二分之一，而且越是下面一代，白内障越是严重。这个家系都是一种绕核型的浑浊，而且惊人一致，这就说明它的位点，它的突变基因容易找到。”褚教授对这个发现激动不已。

　　金依萍也说，这个家系非常重要。因为它的样本量很大，资料非常详细，可以集中精力在一个小范围里找，这种资料非常有价值。一个典型的有统一类型的白内障家系终于找到了。不过，这只是万里长征的第一步，之后，医疗工作者在家系散布的村落里，开始了艰难的采样工作。

　　“我们只能住在县上，每天4点钟就起来，然后坐一个多小时的车，5点多到乡里。个别病人思想保守，对我们有抵触情绪。最典型的一家我们跑了六趟，金依萍的脚扎烂了好多次。”当时与金依萍一起赶来我省的另一名研究人员步磊说。

　　与"幽灵"赛跑

　　经过3个多月，在家系分布的20多个村之间跋涉2000多公里之后，科研人员费尽千辛万苦终于采到了54份珍贵的血液样本。

　　1999年5月，来自我省遥远村落的54份血液样本辗转送到上海，褚仁远得到了这些珍贵的资料。不过，他是临床专家，要找到白内障致病基因，还需借助分子遗传学家的力量。

　　1999年年底，我省白内障家族的家系图和血液样本被送到中科院上海生命科学研究院孔祥银的实验室。孔祥银从1998年开始做分子遗传学研究，对这份来之不易的家系图，他已经翻来覆去看过无数次了。要从中发现白内障致病基因，首先要确定一条正确的技术路线，这样才能少走弯路。

　　人的染色体共有23对，孔祥银他们首先要确定儿童白内障致病基因在哪一条染色体上，从血样中提取出家族DNA后，根据国际上的一个通行试验，研究人员首先将致病基因锁定在第16号染色体上。仅在这一条染色体上，基因就有1697个，如果测一个基因需要7天，那么逐一检测需要耗费30多年的时间，显然，必须要进一步缩小寻找范围。

　　孔祥银在接受记者采访时说，采用交叉重叠的方法，他们一下子把致病基因的范围从1697个缩小到200多个，200多个基因逐一检测，也需要耗费四五年的时间。但孔祥银隐隐感觉到，自己似乎离研究目标越来越近了。他突然意识到，如果从白内障的病变器官晶状体入手，这样反过来寻找致病基因，势必会大大缩短寻找时间。蛋白，在晶状体中是最丰富的一种物质，那么，白内障的致病基因是否存在与蛋白有关的基因中呢？

　　“人的晶状体是最容易受到损伤的，晶状体里的蛋白一旦受到损伤之后，就需要有这种热休克蛋白来清除，来修复，来降解，如果它不能够清除掉的话，产生的蛋白会在眼睛里积聚，最终形成白内障，我们想这一类的热休克很可能在这里边起着非常重要的作用。”孔祥银继续解释道。在晶状体里面，有人把热休克蛋白比喻为乐于助人的好帮手，哪里出现问题，它就会在哪里出现，如果是热休克蛋白自己出了问题，那么，被损害的晶状体蛋白就孤立无援了，想到这一点孔教授转到对热休克蛋白的研究。世界上第一次把热休克转入因子与白内障联系到了一起。2002年6月，美国《自然遗传学》杂志刊登了这一消息，消息马上传遍了世界，此后不久，孔教授收到一封来自加拿大的来信，邀请他对一个更古老的家系进行研究。

　　引起世人关注

　　1878年，有人在丹麦的哥本哈根南部地区发现一个延续有9代多达965人的白内障遗传家系，后来，这份资料被辗转送到了加拿大。他们把6份病人样本及50份正常人样本一并寄给孔祥银要求合作。

　　在这个家系中间，也发现了基因的突变，并且是在一个相同的结构域内，这就进一步证实这个基因确实是引起儿童白内障的致病基因。

　　从我省家系和来自遥远的丹麦家系的样本中，都找出是同一个白内障致病基因在作怪，这不仅证明了我国科学家的发现是正确的，同时还说明，我国科学家发现的不仅是针对特定区域，特定家系的白内障致病基因，儿童白内障致病基因的发现，也使得其他类型的白内障研究进入了一个全新的境界。

　　从洛阳白内障家族内发现的HSF4（热休克蛋白4），使中国白内障研究水平一跃进入了世界同类研究的“第一集团”。这一科研成果，获得了上海市医学科技进步一等奖。

　　“目前，我们已经抢在外国同行的前面发现了白内障的致病基因，也已拥有了这部分的专利，下一步，就是尽快研究出相应的药物和治疗办法，使我们中国人享受到便宜和有效的治疗，而不用向外国购买昂贵的专利产品。”两鬓斑白的褚仁远教授说。他的眼光落在小景所在家族的遗传图谱上，“我希望能在有生之年看到遗传性白内障真正有效的治疗办法。”