抗癫痫药物高度敏感综合征

（antiepilepticdrughypersensitivitysyndromeAHS）

抗癫痫药物高度敏感综合征是指由抗癫痫药物引起的与药物剂量无关的副反应综合征，临床以发热、皮疹、内脏损害三联症为主要表现。严重者可导致剥脱性皮炎、中毒性表皮松解坏死、爆发性肝炎、喉头水肿危及生命。由于该综合征临床表现复杂、实验室检无特异性，临床医生对此认识不足，常误诊为感染性疾病、川畸病、传染性单核细胞增多症，或淋巴瘤等。早在19世纪30年代hydantoins（乙内酰脲）用于治疗小舞蹈病（Sydenham,schorea）时,就有人报道可以引起发热、皮疹、嗜酸细胞增多等副反应，1950年Chaikenetal曾以“大伦丁高度敏感”为名描述了与PHT治疗有关的全身高度敏感反应，可是在以后的20年内关于PHT能引起特征性的高度敏感综合征即：发热、皮疹、淋巴结肿大、外周血白细胞增多、甚至危及生命的肝坏死，一直未能得到共识，后来认识到CBZ、PB也能引起该综合征，于是1988年Shear就用抗癫痫药物高度敏感综合征（antiepilepticdrughypersensitivitysyndromeAHS）来命名这一特殊的病种，可是到目前为止，很多医生仍然对AHS比较陌生。

二、引起该种特殊反应的药物

1．芳香族抗癫痫药物：主要由鲁米钠（PB）、卡马西平（CBZ）、苯妥英钠（PHT）、扑痫酮（PRM），该类药物有共同的化学结构，相互间发生交叉反应的机率高达70~80%。

2.拉莫三嗪（LGT）：与老一代抗癫痫药物具有相同芳香族环，其他化学结构不同，皮疹发生率较高，成人1/1000，儿童1/50~100；特别是与VPA合用时更高，但引起抗癫痫药物高度敏感综合征的临床表现，重症皮疹的发生率仅19%，尚未发现与老一代芳香族抗癫痫药物有交叉过敏反应。

3．其他可引起类似高度过敏反应的药物：磺胺类药物、氨苯砜、硫唑嘌呤、别嘌呤醇、青霉素等。

三、发生率及流行病学

由于该综合症临床表现复杂、常常误诊或以其他名称报道如川畸样综合症、单核细胞增多样综合症，大伦丁高度敏感等，或以药物性肝炎、肾炎损害、肺炎报道，因此给临床统计带来困难，确切的发生率还不清楚。据估计服用抗癫痫药物病人中发生率在1/1000~1/10000，平均1/3000。1997年，Tennis和Stem统计8888例服用PTH、9738例服用CBZ、1504例服用VPA的病人，结果表明服用PTH发生AHS的危险性为2.3~4.5/10000,服用CBZ发生AHS的危险性为1~4.1/10000,VPA未发现AHS。临床病例统计尚未显示出男女性别及种族差异，虽然有文献统计55例病人中，高加索人占71%，黑人占13%，亚洲人占13%，混血人种占3%，但是黑人癫痫发病率为高加索人的1.8倍,人口统计黑人只占当地人口的6%,因此说明人种间患AHS的机率并无明显差异。

四、发病机理

1.活性氧化代谢产物的作用：现在认为AHS的发生特别是SJS、TEN与有毒的活性氧化代谢产物增多有关。一般芳香族抗癫痫药物经细胞色素P450、或其他氧化酶系统催化生成有毒的氧化代谢产物，正常情况下这些有毒的物质经环氧化物羟化酶的作用进行转化及解毒，如图。一种假设认为，发生AHS的病人体内环氧化物羟化酶缺乏或突变，导致有毒的氧化代谢中间产物增多，该产物结合到细胞内的大分子上，导致细胞死亡或凋亡。体外淋巴细胞毒性测定表明，患者的淋巴细胞对毒性代谢产物的敏感性与正常对照和未发生AHS的癫痫病人相比明显增加。

2．移植物抗宿主病或变态反应：AHS的发生与药物剂量、血清药物浓度无关，且需要一定的潜伏期，如果再次接触立即出现症状，这些均提示AHS的发生与免疫反应有关。Leeder研究发现9例AHS病人体内存在循环免疫球蛋白G抗体，这种抗体直接作用于细胞色素P4503AI，两者结合后形成新的抗原，导致免疫反应，AHS内脏损害可能与这种新抗原的形成有关。

3．遗传因素：体外试验表明AHS的发生有家族性，似乎呈常染色体隐形遗传，提示患者同胞发生AHS的机率为1/4。Gennis报道一家族，共有12名同胞，其中3人对PTH发生AHS，进一步研究发现3人中1人对PB耐受。体外细胞毒性测定证明3人的淋巴细胞对PHT、CBZ毒性代谢产物敏感，对PB耐受。其他同胞中4人对PHT的代谢产物发生异常反应，1人对PHT的代谢产物解毒作用正常。

五、临床表现一般在应用抗癫痫药物后1~8周内出现症状，RzanyB等经过多中心合作，采用多因素相关分析表明，AHS主要发生在服药后的最初8周。PHT出现的时间平均17~21天，CBZ平均在21~28天，主要表现为发热、皮疹、内脏损害，各种药物的表现非常类似。

1．发热是最早出现的症状，几乎100%的病人出现发热，温度在37.5℃~40℃，常伴乏力、不适、颈部淋巴结肿大、急性咽炎。

2．皮肤粘膜损害皮疹常在发热的同时或1~2天后出现，发生率约87%，伴或不伴瘙痒。停药后可持续数周，甚至加重。形态多种多样，可表现为斑丘疹、麻疹样皮疹、猩红热样皮疹，严重者表现为多形性红斑、Stevens—JohnsonSyndrome或中毒性表皮松解症、剥脱性皮炎，重症皮疹发生率在9%（Shera：PTH、CBZ、PB引起53l例）~13%（Haruda，38例PHT），LGT为19%（SchliengerRG）。多形性红斑皮疹表现为充血性丘疹、斑疹、小疱、大疱或风团样斑块，典型的为面包圈样、靶心样斑丘疹，外圈为充血性，内圈为苍白带、中心为暗紫色坏死区。Stevens—JohnsonSyndrome即重型多形性红斑，皮肤损害更广泛，皮疹中心坏死、大疱、小疱形成，伴有眼、口腔、上呼吸道、消化道、肛门、外生殖器粘膜损害，形成水疱、大疱、糜烂。中毒性表皮松解症，红色、紫色的斑丘疹很快融合成铁灰色、或灰褐色的大片损害，其上发生水疱及大疱，躯干四肢受压或摩擦部位最重，呈大片糜烂，口腔粘膜、眼角膜、结合膜也可出现大疱糜烂，气管、消化道粘膜脱落，尼氏征阳性，无靶心样损害。

3．内脏损害AHS可以导致多种脏器损害，如肝、肾、肺、血液、心脏等。62%的病人出现2个以上脏器损害，有的有明显显症状，有的需通过检查发现。其中肝脏损害最为突出，发生率为34%~94%，表现为肝酶学增高、黄疸、肝大，20%病人可发生爆发性肝坏死。血液系统可表现为中毒性，如血小板减少、中性粒细胞减少或缺如、Coombs阴性的溶血性贫血，也可表现为反应性，如Coombs阳性的溶血性贫血、非典型淋巴细胞增多、显著的嗜酸细胞增多、白细胞总数增多。呼吸系统可表现为呼吸困难、喉头梗阻、肺部罗音。肾脏损害表为血尿、蛋白尿。

4．其他：眼眶周围、面部水肿、DIC、渗出性扁桃体炎、口腔溃疡、杨梅舌、脾大、肌病，迟发型甲状腺功能低下等，眼眶周围、面部水肿是重症反应的表现。

六、实验室检查：，常规检查血、尿、肝肾功能，C-反应蛋白、血沉、自身抗体、补体、血培养等，虽然无特异性，但对鉴别诊断有帮助，体外淋巴细胞毒性测定对诊断有一定的意义，但昂贵、烦锁，仅在少数实验室进行。

七、诊断与鉴别诊断

1．诊断依据：有明确的服用抗癫痫药物史、服药后1~8周内出现发热、皮症、内脏损害，排除其他疾病，停用致敏药物后可逐渐减轻。

2．鉴别诊断：1）感染性疾病：败血症，特别是金黄色葡萄球菌败血症、传染性单核细胞增多症、重症肝炎、链球菌感染、麻疹；2）川畸病；3）系统性红斑狼疮；4）血清病样反应，多关节痛,一般不会出现内脏器官损害。

1．立即停用抗癫痫药物