原发性胆汁性肝硬化是一种原因不明的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病，系肝内小胆管为主的慢性非化脓性炎症，表现为伴有胆管破坏、门脉区炎症及肝实质碎屑状，最终进展为肝硬化。同时PBC常伴有抗线粒体抗体阳性、胶原血管疾病或甲状腺功能低下等自身免疫表现。一、流行病学PBC患者90%以上为女性，年龄一般为35至65岁之间，目前认为它是典型的自身免疫性疾病。PBC病死率在肝硬化中占0.6%-2%。PBC的发病率有明显的地区差异，英格兰北部和北美地区发病率最高，一般认为亚洲和非洲该病罕见。PBC的患病率正逐渐增加，但可能与人们对PBC的认识提高有关。二、病因PBC的病因及发病机制尚不清楚，目前的观点认为与病毒或
真菌感染、药物中毒、硒缺乏、遗传倾向、内分泌、免疫状况或环境因素等有关。有证据提示感染可能参与PBC的发病：
PBC有成簇发病的倾向。PBC患者的家族成员的患病率显着增高，有PBC病人照顾者患PBC和配偶AMA阳性发生率升高的。
PBC低发病率地区的居民迁到新地区后其PBC发病率往往与新地区趋于一致;
与病毒性
肝炎类似，肝移植后的PBC病人免疫抑制冶疗增强，会导致疾病的提早复发；
分析病人抗PDC-E2抗体的免疫球蛋白基因突变提示有外源性抗原的持续刺激，以选择产生高亲和力的抗体;
正常人血清中IgG3仅占1的总量的10%左右，在病毒感染时IgG3可显着增高，而PBC病人血清中的AMA主要为IgG3；
直接证据：有革兰氏阳性细菌、E.Coli大肠杆菌和分枝杆菌感染的证据。感染可诱导PBC易感人群的发病。感染使胆管上皮细胞表面出现异常抗原，这些抗原可能是与自身抗原有交叉反应的外源性物质，也可能是细胞过度合成自身抗原或由于引导序列突变使抗原异常表达于细胞表面，加上一定的遗传背景、细胞因子水平异常等，就可导致对胆管上皮细胞的免疫攻击。三、发病机制1.体液免疫PBC与抗线粒体抗体有关，高滴度的AMA是PBC主要的血清学指标。AMA可被分为Ml-M9共9个亚型，其中只有M2为PBC特异性抗体。M2的靶抗原为线粒体上的2-氧酸脱氢酶复合体的一些组分。2-OADC主要包括侧链二氧酸脱氢酶复合体、丙酮酸脱氢酶复合体、2-氧戌二酸脱氢酶复合体。2-OADC各组分在结构与功能上都有其相似性，每一种酶复合体均含三种亚单位酶的多聚体。每一种酶复合体的结构是相似的，这些酶复合体都为核编码蛋白，由特定的引导序列引导转移到线粒体中，于内膜处进行重排后呈高分子量的多聚体。其作用的底物各不相同。M2针对的靶抗原为BCOADC-E2、PDC-E2、OGDC-E2、PDC-Elα/βPDC和PDC-E3结合蛋白。PBC病人血清中M2抗体能与一种或一种以上抗原反应。三抗原联合检测，其阳性率可达92%-100%，特异性可达100%。PBC病人在出现临床症状和组织学特征变化之前几年甚至十几年就出现了M2抗体。M2抗体阳性是PBC最早出现的异常变化，肝移植后组织学正常的情况下，仍持续阳性，这些说明M2不仅在PBC诊断上具有重要价值，而且可能参与PBC的发病过程。有研究用M2抗原免疫动物，试图诱导出PBC模型，结果似支持M2的病理作用。2.细胞免疫PBC的组织学特征是肝脏门管区淋巴细胞浸润围绕着小叶间胆管周围。分析表明组织内浸润的淋巴细胞大多是活化的T淋巴细胞，另外还有B细胞和NK细胞。T淋巴细胞在肝脏内的分布并不相同。在门管区存在着CD4和CD8两种T淋巴细胞亚群，往往某一亚群略占优势，在碎屑坏死和肝实质内绝大多数T淋巴细胞为CD8+细胞。PBC的早期可见T淋巴细胞与胆管上皮细胞紧密接触，淋巴细胞分型为CD8+T细胞，因此可以设想细胞毒性T淋巴细胞在胆小管的损伤中起着重要作用。细胞介导免疫是PBC病人胆管损伤的重要机制。目前公认两种独立的溶解途径介导CTL的细胞毒性:
膜结合或释放FasL作用于Fas阳性的靶细胞，导致靶细胞凋亡。
穿孔素/颗粒酶介导途径，CTL的TCR与靶细胞上MHC呈递的抗原结合时，排出胞浆颗粒，后者含有穿孔素、颗粒酶等成分。穿孔素将靶细胞膜打穿，导致颗粒酶进入胞浆，后转入胞核内，促使靶细胞凋亡。产生不同细胞因子谱的辅助性T细胞亚群包括主要产生IFN-γ和IL-2的Thl和产生IL-5和IL10的Th2。Thl与Th2细胞不仅参与机体的保护机制，而且也介导不同的免疫病理过程。人类器官特异性自身免疫性疾病多与该器官中的Thl细胞激活密切相关，如多发性硬化症、类风湿性关节炎、II型糖尿病等。抗体介导的自身免疫性疾病，如系统性
红斑狼疮等则主要由Th2细胞介导。通过检测PBC肝组织中的T细胞生成的细胞因子，发现同时存在Thl和Th2，Thl亚群略占优势。CD30+T细胞与PBC病人的IgA类B细胞的异常活化有关。汇管区嗜酸性粒细胞浸润和外周血嗜酸性粒细胞增多是PBC患者尤其是本病早期的一种常见和具有特点的表现。3.PBC中的靶细胞-胆管上皮细胞（BEC）粘附分子ICAM-l能介导靶细胞与表达有LFA-l的淋巴细胞粘附，以增强淋巴细胞对靶细胞的杀伤效应;HLA抗原是免疫系统的一组重要的与细胞间识别和抗原呈递有关的蛋白。PBC-BEC能呈递抗原给MHCII类限制性T细胞；ICAM-l、HLAII类抗原表达增强可能是胆管周围浸润的淋巴细胞释放的细胞因子诱导所致。目前的研究进展提示有多种途径参与BEC的损伤：
IgA抗体的穿上皮细胞转运;
CD4+Thl细胞释放产生炎症效应的细胞因子;
CD4+Th2细胞释放IL-5，促进嗜酸性粒细胞的增殖和杀伤效应;
CD8+细胞毒性T细胞介导的溶解靶细胞效应;
NK细胞介导的针对表达有异常抗原的BEC的ADCC效应。四、PBC的病理学从早期的非化脓性破坏性胆管炎发展到肝硬化可按组织学改变，分成4期。I期：非化脓性破坏性胆管炎期，特点是严格限于门管区的淋巴细胞浸润，伴有或不伴有新鲜的胆管损伤及坏死，胆管细胞皱缩出现空泡样变，可有肉芽肿样病变，后者主要由淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、嗜酸细胞及巨细胞组成，血清IgG、IgM升高，胆管损伤区周围有免疫复合物及C3沉积。
II期：小胆管增生期，除了上述病变外，还加上碎屑坏死和门管区周围纤维化，常伴有胆小管增生;
III期：瘢痕形成期，又称间隔期，其特征是桥接坏死和纤维隔形成;
IV期：肝硬化期，常表现为小结节性肝硬化。
肝组织活检对诊断PBC或判断其预后并非必要，AMA-M2阳性患者往往具有PBC典型组织病理特点，因此当患者存在有AMA-M2阳性及PBC相应临床表现，就可诊断为PBC，而不需要活检确诊，除非其临床及血清学表现不典型。五、PBC的临床表现PBC的病程分为以下4个阶段:
1.无症状，肝功能检查亦正常。处于疾病的早期，肝脏组织学检查可能正常，可能发现与PBC相应的改变，但可检测出血清AMA;
2.无症状，但肝功能检查异常。经5年随访，约80%的患者出现PBC的症状与体征;
3.有症状，但肝功能尚代偿。突出表现是
瘙痒和嗜睡;
4.肝功能失代偿期。患者出现腹水，静脉曲张破裂出血等肝功能衰竭表现。PBC常伴有多种皮肤、关节和腺体的自身免疫性疾病;在PBC确诊时伴有症状性胶原血管疾病、硬皮病、Sjogren干燥综合症、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病、白斑症、红斑狼疮以及
多发性肌炎均有。六、PBC的实验室诊断生化检测可见淤胆性改变，包括ALP、γ－GT、ALT升高；免疫学检测可见IgM升高、补体下降；自身抗体AMA的检出率最高；AMA－M2特异性高，滴度和阳性条带差异与临床表现和病程无相关性；其它自身抗体包括ANA、gp120抗体等。AMA各组份主要为：
PDC
脱羧酶E1α，MW41KD，占AMA靶抗原的66％；
脱羧酶E1α，MW36KD，占AMA靶抗原的2％；
乙酰转移酶E2，MW74KD，占AMA靶抗原的95％以上；
支链2－氧酸脱氢酶复合体
酰基转移酶E2，MW52KD，占AMA靶抗原的7％；
α－酮戊二酸脱氢酶复合体（OGDC）
琥珀酰转移酶E2，MW48KD，占AMA靶抗原的72％。AMA亚型与疾病的相关性
AMA－1：梅毒、干燥综合症；
AMA－2：PBC；
AMA－3：假性红斑狼疮综合症、药物诱导的系统性红斑狼疮；
AMA－4：PBC与慢性自身免疫性肝炎重叠；
AMA－5：系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血；
AMA－6：由异丙肼引起的药物性肝炎；
AMA－7：自身免疫性肝炎；
AMA－8：自身免疫性肝炎、闭塞性血栓性血管炎；
AMA－9：药物性肝炎。美国肝脏病学会制定的有关PBC的诊疗指南，具有一定的指导意义，其诊断程序的要点概括如下:如患者有血清碱性磷酸酶升高伴ν谷氨酸转肽酶升高，AMA阳性，B超检查无肝外梗阻的征象，即可诊断为本病。如果AMA阴性，应测定血清免疫球蛋白并做肝活检以诊断。如患者仅有AMA阳性，但血清碱性酸酶不高，应随访。在诊断中需要和药物诱发性胆汁淤积症、不完全胆管阻塞、原发性硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎作鉴别诊断。七、PBC的药物治疗目前PBC的主要免疫治疗药物有糖皮质激素、硫唑嘌呤、青霉胺、秋水仙碱、环孢素A、甲氨喋呤和熊去氧胆酸等。目前比较认可的治疗药物是熊去氧胆酸。第二军医大学附属长征医院全军医学免疫中心
高春芳孔宪涛
