出血性疾病

正常情况下，机体具有完整的止血机制，不会产生自发性出血。由于止血机制（包括血管、血小板、凝血因子）异常引起的自发性出血或创伤后出血不止，称为出血性疾病。出血性疾病可分为遗传性和获得性二大类。为准确理解出血性疾病，必先了解正常的止血过程。【正常止血机制】生理性止血机制主要包括血管收缩，血小板血栓形成及纤维蛋白凝块形成与维持三个时相。机体对损伤局部的即刻反应是局部血管收缩，由于血管平滑肌数量与收缩程度有关，故动脉收缩比静脉收缩更有意义。发生血管收缩的原因除损伤性刺激引起血管反射性收缩外，还包括：①粘附于受损区域的血小板释放5-羟色胺与血栓烷（TXA2）；②血管内皮细胞释放内皮素（endothelin，ET）。TXA2和ET均可引起血管收缩，在血管收缩的基础上，血小板粘附和聚集在血管破损处，形成血小板聚集体以实现初步止血。几乎在同时，凝血系统被启动，血浆凝固形成的终产品——纤维蛋白网形成，从而加固血小板血栓达到二期止血。上述是生理性止血的大致过程。（一）血管因素生理状态下，血管是一种无渗漏的密闭环路，它既具有血液相容性，又具有抗血栓特性以维持血液的流动液态。血管内膜的主要构成成分是血管内皮细胞单层。在生理性止血过程中，血管内膜的功能有：①血管收缩性：TXA2，α-肾上腺素能系统，内皮素等均可引起血管收缩，限制受损血管出血。②血管壁通透性：血管内膜可允许气体，不同大小分子甚至整个细胞通过，血管壁通透性和完整性可分别受维生素C及血小板数量的影响（VitC有助于基底膜胶原合成）。③血管内膜的促血栓形成作用：血管内膜结构损伤和功能改变可降低内皮细胞源性一氧化氮（EDNO）及前列环素（PGI2）的合成与释放。已知EDNO、PGI2具有抑制血小板聚集和促血管扩张作用。内膜结构实质性断裂可促发血小板粘附、聚集和释放反应；血管内膜及内膜下的粘附分子和血管性血友病因子（vWF）、纤粘蛋白（FN）、外连素（Vn）、凝血酶敏感蛋白（TSP）是血小板粘附的“中介物”或“桥联”所必需，也是“血管内膜-血小板”相互作用的物质基础。④血管内膜的促凝特性：具体表现在组织因子合成及活性表达，因子Ⅸ/Ⅸa活性表达，因子Ⅴ（FⅤ）结合及FⅤ的合成及结合。由于这些特性，内皮细胞可作为凝血因子复合物装配的“模板”。⑤内皮细胞的抗纤溶活性：通过合成和释放I型纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）抑制组织纤溶酶原激活物（TPA）活性，并能抑制单链u-PA的产生。（二）血小板在止血机制中的作用正常状态下，血小板在血管内以单个形成循环并不与其他细胞类型和其他血小板相互作用。当血管内皮细胞层损伤，暴露出内膜下基质成分如胶原、vWF、纤粘蛋白（FN）、凝血酶敏感蛋白（TSP）、层素、微纤维等，血小板即发生粘附和展开。作为粘附反应，血小板膜受体的结构和功能完整是必需的。其中重要的血小板膜受体是整合素家族，主要包括血小板膜糖蛋白（GP）Ⅰa-Ⅱa，Ⅰc-Ⅱc，Ⅱb-Ⅲa，外连素受体等。血小板受体与内膜下配基的结合有助于稳定血小板与基质之间在流动血流中的联系。粘附反应发生后，局部微环境释出的一些兴奋剂如凝血酶，ADP可促使血小板分泌。血小板源性ADP、5-HT、血小板活化因子（PAF），花生烯酸代谢物的释放可诱导和强化血小板聚集反应，从而形成有效的血小板血栓“封闭”损伤的血管壁，防止过量的血液流失。血小板也可释放粘附蛋白分子如纤维蛋白原、纤粘蛋白、vWF、凝血酶敏感蛋白、外连素等，进一步提供血小板粘附必需的“配基”，强化“血小板与内膜下基质”“血小板-血小板”之间的相互作用。上述血小板系列反应——包括粘附、展开、释放、聚集，对于血小板的止血功能十分重要，其中血小板粘附和释放处于中心环节。由于遗传性血小板膜GPⅡb-Ⅲa缺陷（见于血小板无力症）或血小板膜GPⅠb缺陷导致的巨大血小板综合征，以及获得性原因引起的血小板粘附或聚集异常，均具有出血倾向。（三）凝血机制在止血中的地位血液凝固是一种宿主防御反应。组织损伤引起的毛细血管床，小动脉和微静脉的撕裂导致血液进入血管外软组织。为防止过量出血，机体凝血系统被启动。血液凝固可被看作为以化学稳定的纤维蛋白凝块快速补偿不稳定的血小板血栓。体外条件下，凝血酶和纤维蛋白凝块的形成系通过内源性和外源性二种途径。内源性凝血途径包括一系列的蛋白辅因子和酶。该途径通过位于带负电荷表面的激肽原活化Ⅻa而启动。高分子量激肽原有助于因子Ⅻ活化。内源性凝血途径的终产物是纤维蛋白凝块。在凝血机制的实验室评价中，活化部分凝血活酶时间（APTT）试验可反映该途径障碍与否。外源性凝血途径通过细胞表面组织因子（TF）和因子Ⅶa之间形成的复合物所启动。形成的TF-Ⅶa因子复合物可激活因子Ⅹ，通过进一步系列反应，终产物为纤维蛋白凝块。从诊断角度，反映外源性凝血机制缺陷的试验为凝血酶原时间（PT），其血浆凝固的启动系加入了外源性的TF。凝血“瀑布”机制对于理解体外条件下的血液凝固过程提供了合理的反应“模型”，尤其对于凝血机制障碍性疾病的诊断，抗凝剂治疗的体外监测十分重要。然而值得强调的是：体内条件下生理性地血液凝固过程显然不同于“瀑布”机制。生理性体内血液凝固过程必须考虑以下几个特点：①作为接触相激活的因子Ⅻ，前激肽释放酶，高分子量激肽原等缺乏可引起APTT明显延长，但无出血的临床表现，说明这类蛋白并非体内维持止血所必需，不应包括在体内的血液凝固模式内。②组织因子（TF）可激活、启动体内的血液凝固。③TF-Ⅶa复合物不仅激活因子Ⅹ，而且也激活因子Ⅸ，提示因子Ⅷ、因子Ⅸ在组织因子启动的血液凝固过程中具有关键作用。④因子Ⅺ缺乏并不一定都有出血表现。基于以上特点，目前倾向于认为生理性血液凝固途径的关键是组织因子启动的血液凝固过程。（四）纤溶系统体内的纤溶系统对于血凝块的溶解和维持通畅的血管系统发挥了重要作用。该系统由无活性的纤溶酶原，纤溶酶原激活物（包括组织纤溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）），，以及纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1，PAI-2）组成。纤溶的机制可在二个作用位点上发生：①在纤溶酶原激活剂水平（PAI-1，PAI-2）；②在纤溶酶水平：通过α2-抗纤溶酶（α2-AP）作用抑制纤溶酶活性。机体纤溶活性主要通过纤溶系统中的蛋白质相互作用，以及控制纤溶酶原激活物及抑制物的释放和合成而得以调节。纤溶系统的过度激活可引起出血性疾病。