淀粉样变病是一组因特殊蛋白质在细胞外形成不可溶的、具β样折叠结构的纤维丝沉积而引起器官功能障碍的疾病。经刚果红染色后,淀粉样物质在光镜下表现为砖红色,偏振光显微镜下表现为双折光苹果绿色,电子显微镜下显示为直径8～10nm的排列紊乱的无分支纤维丝结构。淀粉样变病可累及全身各个器官,临床表现为系统性淀粉样变病或局部淀粉样变病,累及肾脏者称肾淀粉样变病。在不同国家、种族间,淀粉样变的主要类型也不相同,但大都严重影响患者的生活质量。因此,加深对其发病机制的认识,将为治疗提供更多新选择。
淀粉样物质形成及沉积机制从淀粉样蛋白的合成到最终形成淀粉样物质沉积并引发疾病,由以下步骤组成。
1.淀粉样前体蛋白的生成:如多发性骨髓瘤伴发AL型淀粉样变病,以出现λ轻链、VλⅥ基因变异为主。
2.淀粉样前体蛋白的异常折叠:高浓度的“错误折叠蛋白”在细胞外基质影响下（低pH值、氧化、高温、蛋白水解作用、金属离子及渗透压等）才能聚集成纤维样结构,并最终沉积成淀粉样物质。
3.淀粉样沉积中的附加成分:所有类型的淀粉样沉积中均存在血清淀粉样P成分（SAP）。其起支架作用,引导并促进淀粉样物质沉积,与淀粉样纤维结合后抵抗蛋白水解作用。其他可与淀粉样纤维通过非共价键连接,并促进淀粉样纤维沉积、维持其稳定的附加成分还有淀粉样物促进因子（AEF）黏蛋白、氨基葡聚糖（GAG）、基底膜蛋白聚糖（perlecan）、层粘连蛋白（laminin）、巢蛋白（entactin）和Ⅳ型胶原等。
4.淀粉样物质的组织选择性:淀粉样变病多为系统受累,但在某些特定类型中表现出较明显的器官选择性,如Aβ累及脑实质。常累及肾脏的有AL型、AA型、转甲状腺素蛋白淀粉样变病、纤维蛋白原淀粉样变病等。
肾淀粉样变病的正确诊断与分型
肾淀粉样变病常累及多个器官,临床表现多样,且起病隐袭,准确诊断具一定难度,基层医院的误诊率较高。我科全面分析了患者肾脏内外多系统受累的临床表现,从临床和病理两方面提出准确诊断本病的建议,便于临床应用。
40岁以上
肾病综合征患者,血尿症状不突出,肾小管功能受损,且合并下述任一条临床表现即应高度怀疑患有本病:①体重下降;②
低血压或收缩压/舒张压较发病前下降≥20mmHg或
心肌肥厚;③肝、
脾肿大但肝功能异常不明显或舌体肥大;④血、尿免疫固定电泳发现单克隆免疫球蛋白轻链。资料显示,肾淀粉样变病患者血/尿中存在单克隆免疫球蛋白轻链的比例高达65.6%（21/32）,结合文献报道血、尿免疫固定电泳联合检测单克隆免疫球蛋白轻链的灵敏度可达90%,因此建议对40岁以上的肾病综合征患者应常规进行血、尿免疫固定电泳检查。
本病确诊需依靠病理检查刚果红染色阳性和电镜下发现特征性8～10nm无分支的细纤维。后者在诊断早期淀粉样变病中具重要作用。因此,没有条件的基层医院应预留电镜标本,在光镜检查提示有淀粉样变时送肾脏病中心检查。在本病的准确分型方面,免疫荧光检测免疫球蛋白轻链用于诊断AL型的特异度较高,但由于部分轻链存在缺陷,导致抗原决定簇缺失时,免疫荧光可能出现阴性结果。因此,AL型的诊断需结合血、尿免疫固定电泳单克隆带检测。免疫组化AA蛋白染色对诊断AA型的灵敏度和特异度均很高,国际上已取代传统高锰酸钾氧化法作为临床常规分类方法。我科7年内收集的32例肾淀粉样变病患者中经免疫组化方法确诊1例AA型,而以前高锰酸钾氧化前后刚果红染色为阳性,说明AA蛋白免疫组化方法准确、稳定,的确优于高锰酸钾氧化法。遗传型肾淀粉样变病较少见,目前在临床工作中难以用病理学技术一一明确,目前国际上推荐使用免疫组化的方法对转甲状腺素蛋白和纤维蛋白原Aα进行常规染色,必要时应用基因遗传相关检查以明确。
肾淀粉样变病的治疗新近展
一、抑制前体蛋白生成
化疗抑制单克隆免疫球蛋白轻链的产生是目前治疗AL型淀粉样变病的主要方法。肝移植主要用于治疗遗传性淀粉样变病,如转甲状腺素蛋白淀粉样变病。
1997年Kyle等[9]在220例
原发性系统性淀粉样变病（AL型）患者中进行了前瞻性随机对照研究（RCT）,将患者分为3组,分别接受以下药物治疗:秋水仙碱（0.6mg,每日2次口服）;MP方案,苯丙氨酸氮芥（马法兰）[0.15mg/（kg?d）]+强的松[0.8mg/（kg?d）],7d为1个疗程,每6周重复1次;MP方案+秋水仙碱（剂量同前）,总疗程都是2年。3组患者的中位生存时间分别为:8.5、18、17个月,从而确立了MP方案在AL型淀粉样变病的治疗地位。
在2000年前后,大剂量静脉应用马法兰联合自体外周造血干细胞移植（HDM/SCT）,逐步成为治疗AL型淀粉样变病的主要方法,一项持续6年包括200多例患者的前瞻性观察结果显示,HDM/SCT可显著延长患者生存时间并提高其生活质量;若患者能耐受SCT,3个月内未死亡,其中位生存时间可长达42个月。但3个月内患者死亡率可高达14%,其中心脏受累的患者占70%。因此认为选择合适的患者（早期、无心脏受累）进行HDM/SCT治疗不失为一理想选择。到目前为止一直没有MP方案与HDM/SCT疗效比较的RCT,不利于临床实际工作中治疗方案的选择。2004年Dispenzieri等进行了一项病例匹配的患者生存率的回顾性分析,其比较了接受HDM/SCT和MP方案治疗的患者各63例,1年生存率分别为89%和71%,4年生存率分别为71%和41%,因此认为HDM/SCT治疗更为有效。最近Jaccard等报道了一项RCT,比较了HDM/SCT与MD方案,后者为马法兰（10mg/m2口服）联合地塞米松（40mg/d口服）,4d为1个疗程,每6周1次,共18次,结果显示HDM/SCT并不优于MD方案。
所以,目前对于AL型淀粉样变性病最佳治疗方案的选择尚无定论,治疗应考虑患者的具体病情和医疗单位的条件后决定。
二、抑制原始纤维的形成及聚集
体外实验证实,硫酸肝素蛋白聚糖可能提高淀粉样蛋白稳定性,使用其结构类似物可抑制硫酸肝素蛋白聚糖或硫酸肝素基底膜蛋白聚糖与淀粉样蛋白结合。应用蛋白聚糖（GAGs）的结合物Eprodisate,可竞争抑制GAGs与淀粉样纤维结合,从而抑制前体蛋白在组织中继续沉积,目前已有用于AA型肾淀粉样变病患者的RCT报道,发现其可延缓病情恶化。
三、针对淀粉样沉积中附加成分的治疗
在体外,淀粉样纤维与SAP结合后可抵御中性粒细胞的降解及蛋白酶的水解作用。通过抑制SAP与淀粉样纤维结合可降低淀粉样沉积的稳定性,促进淀粉样物质清除。CPHPC{R-1-[6-（R-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl）-6-oxo-hexano-yl]pyrrolidine-2-carboxylicacid}是一种可抑制淀粉样纤维与SAP结合的药物,可在用药数小时内使循环内SAP被清除。
