家族性肥厚型心肌病责任基因的定位和致病机制|论文下载|研究生论文|博士论文|研修论文

时间 : 2009-12-06 01:20:46 来源：lw.china-b.com

[摘要]

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关键词：遗传性疾病；心肌病肥厚性　摘　要　家族性肥厚型心肌病是常染色体显性遗传性疾病，单一责任等位基因突变即可致病。近十年来使用微卫星基因标记技术，在该病家系中发现了7种致病责任基因，致病机制有“肽类毒剂”和“无效等位基因”两种学说。作者对责任基因的定位、肌原纤维节中突变蛋白的致病机制作一综述，并分析突变基因型与其表型的关系，以利于疾病的诊断和治疗。

　　家族性肥厚型心肌病（FHCM）是以心肌肥厚、病理组织心肌纤维肥大、排列紊乱为特征的遗传性疾病，系常染色体显性遗传，单一责任等位基因突变即可致病。约占肥厚型心肌病的80%，临床表现有不同的基因表型，患者可有呼吸困难、心悸、眩晕等症状，严重者可致心脏衰竭、休克和猝死，亦有少数健康年轻人以猝死为唯一表现。年死亡率约3%～5%。疾病外显与年龄相关，少数具有突变基因的家系成员疾病可终生不外显。正是由于FHCM基因表型具有多样性和一定程度的不可预测性，使目前临床上缺乏肥厚型心肌病敏感的诊断标准。近十年来，致病责任基因的发现，使我们对FHCM病因、发病机制、诊断和治疗有了新的认识。　　1　连锁分析和致病基因的确定　　80年代末期，SSLPs技术的应用和基因连锁分析软件的开发，使许多遗传性疾病家系的DNA位点定位于特定的染色体上，继之发现致病基因。至今，已有9个不同染色体上FHCM的DNA位点被发现并已确定7个不同的责任基因［1～5］。需要指出的是一个FHCM和预激综合征（WPW）伴随遗传家系，DNA位点定位于7号染色体长臂3区（7q3）［6］；另一个心尖部肥厚型心肌病（FAHCM）和WPW伴随遗传家系DNA位点定位于19p13.2-q13.2，尚未发现其致病基因［5］（见表1）。表1　家族性肥厚型心肌病（FHCM）致病基因的定位序号疾病染色体DNA位点基因和蛋白名称发现时间肌原纤维节定位1FHCM11q11-12β-肌凝蛋白重链（β-MHC）1990［1］　　粗丝2FHCM15q2α-原肌凝蛋白（α-Tm）1994［2］　　细丝3FHCM1q31肌钙蛋白结合原肌凝蛋白亚单位（TnT）1994［2］　　细丝4FHCM3p肌凝蛋白必需轻链（MELC）1996［3］　　粗丝5FHCM12q23-24.3肌凝蛋白调节轻链（MRLC）1996［3］　　粗丝6FHCM11p11.2肌凝蛋白结合C（MyBPC）1996［4］　　粗丝C区7FHCM19p13.2-q13.2肌钙蛋白抑制亚单位（TnI）1997［5］　　细丝8FHCM+WPW7q3　　　?　?［6］　　　?9FAHCM+WPW19p13.2-q13.2　　?　?［5］　　　?　　2