中文名：肝豆状核变性英文名：hepatolenticulardegeneration别 名：Wilson病；威尔逊氏变性；威尔逊氏病；威尔逊变性；威尔逊氏综合征概述：Wilson病又称肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration），本病于1911年首先由Wilson报道此为一种常染色体隐性遗传性疾病健康搜索是
先天性铜代谢障碍性疾病。临床上以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环等为主要表现流行病学：本病多见于青少年和儿童，半数有家族史。近亲结婚者其后代患病率高，发病率为1/3万。病因：正常成人每天从食物中吸收铜2～4mg，进入血液的铜离子先与白蛋白疏松结合后，90%～98%运送至肝脏内与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白；仅约5%与白蛋白或组氨酸等氨基酸和多肽疏松结合，大部分经胆道系统排泄，极少数由尿中排出。本病属于常染色体隐性遗传性铜代谢异常疾病，但铜代谢异常的机制迄今尚未完全阐明目前较为公认的是：铜蓝蛋白合成障碍、调节基因异常、金属巯蛋白基因异常溶酶体缺陷和胆道排泄减少等学说1.铜蓝蛋白合成障碍众所周知，绝大多数临床各型或无症状型HLD患者血清铜蓝蛋白均显著减少。20世纪50年代初，多数学者用64Cu研究健康搜索，证明铜蓝蛋白合成障碍是血清铜蓝蛋白显著减少的原因。根据铜蓝蛋白电泳发现，正常成人的铜蓝蛋白是由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成。健康人是由首先构成的未分化的铜蓝蛋白D，在肝脏内经肽酶将部分D转变为C部分，后者再与D共同构成铜蓝蛋白，而HLD患者仅有铜蓝蛋白D而几乎没有C部分，造成铜蓝蛋白合成障碍，使铜离子只能与白蛋白等疏松结合，弥散地沉积在全身各内脏尤其是肝脏和脑组织内2.调节基因异常学说近年研究发现，HLD基因与酯酶D紧紧连锁在13号染色体长臂远端（13q14.3）。1993年底HLD基因分别被3个实验室克隆，编码一种P型铜转运ATP酶（ATP7B），故又称ATP7B基因该基因全长约80kb，含22个外显子，编码顺序4.1kb。在ATP7B基因第2、5、7、8、1012及14～20号外显子上均发现突变存在共25种，包括13个插入或缺失突变7个错义突变3个拼接位点突变及2个无义突变其中2种错义突变频率较高（以染色体记数），在34个欧洲HLD患者中占38%，一个为14外显子Hisl070Glu（占28%），另一个为18外显子Gly1267Lys（占10%）。突变方式也多种多样如转换（A→G）颠换（C→A）、缺失（CCC→CC）和插入（T→TT）等从而解释了临床表现多种多样。此基因突变可导致蛋白构象（二、三级结构）改变，致翻译提前终止或破坏蛋白某一功能区的形成，最终使得ATP7B蛋白功能不同程度减弱乃至消失。由于近年分子生物学的进展，对HLD的病因研究正进一步阐明并将为基因治疗开辟新的蹊径3.金属巯蛋白的基因异常早于1956年，Uzman发现HLD的肝细胞内存在着一种与铜离子有特殊亲和力的异常蛋白，后者竞争地抑制了铜蓝蛋白合成并使铜离子沉着在组织中。此后多数研究证明，这种异常蛋白与肝细胞金属蛋白（MT）除具有相同的层析、电泳等理化特性外，在体内分布也相仿；并发现HLD患者肝细胞内与铜有特殊亲和力的小分子MT含量增加，使体内的铜难以和大分子球蛋白结合为铜蓝蛋白，造成体内铜蓝蛋白显著降低。但究竟HLD患者组织中MT增高系原发机制，还是由于铜沉积后诱导MT合成增多，则尚待进一步研究。4.溶酶体缺陷不少研究证明，溶酶体具有掌管金属分泌的功能，而HLD患者早期发生溶酶体聚铜功能下降铜弥散地沉积于细胞浆中与MT牢固结合，直至铜超过MT的结合能力时，才向溶酶体内聚积，引致溶酶体肿胀、破裂，使胆道系统排铜功能显著下降。5.胆道排泄障碍胆道是铜排泄的主要途径，胆道系统的排泄功能缺陷，将导致体内铜蓄积过多。国内外有诸多试验证明HLD确实存在胆道排铜障碍发病机制：HLD患者体内铜沉着过程众说纷纭近代Deiss及Sternlieb分别提出按年龄组的病理改变的病理分期对复杂多样的临床表现作了较合理的解释。Ⅰ期（肝铜蓄积期）：自出生至5岁左右健康搜索，游离铜在肝脏缓慢蓄积，逐渐引起肝细胞脂肪浸润和肝小叶增生，大多数患儿不出现任何临床症状，少数可发生隐袭性肝硬化Ⅱ期a（铜饱和释放期）：5～10岁，游离铜在肝内蓄积达饱和状态使肝组织大量坏死同时，向血液释出大量铜离子，对红细胞产生毒性作用，导致急性溶血性贫血；部分游离铜向肝以外各组织沉着。Ⅱ期b（肝急性损伤期）：少部分HLD患者虽肝内铜蓄积已达饱和，但铜向血液转移困难，而游离铜在肝细胞的细胞浆内大量进入溶酶体内，造成肝细胞大块坏死临床表现急、慢性肝功能衰竭，称腹型肝豆状核变性。Ⅲ期（脑铜蓄积期）：多发生于10岁以上。肝脏释放的游离铜向全身各脏器重新分布，主要是脑、肾脏和角膜等组织大量蓄积，引致角膜色素环和肾小管轻度变性，但临床常不出现明显的神经精神症状。Ⅳ期（神经精神期）：此期除发生肝脏多小叶性坏死后肝硬化外，渐出现以锥体外系症状为中心的多种多样神经精神症状Ⅴ期（终末期或治疗后缓解期）：通过确切、系统的驱铜治疗，绝大部分病人临床症状可不同程度缓解，恢复病前工作或自理生活能力；另一部分患者健康搜索，因误诊未治或治疗不充分健康搜索，则迁延不愈，日益加重，产生慢性肝功能衰竭及（或）全身严重僵直、挛缩进入终末期以上5个分期并非是每个HLD患者都必须经历的循环病程。可因患者、治疗等因素影响而不经历其中某些病期。各期之间也可互相转变，造成多种多样临床上的表现HLD的肝脏病理变化，一般呈小叶性肝硬化，表面有大小不等的结节光镜示肝细胞严重坏死，肝纤维囊高度细胞浸润；萎缩的肝小叶内结缔组织明显增生组织化学证明肝组织内不规则岛状分布的铜颗粒沉着。电镜下肝细胞浆内出现大而不规则、电子致密的溶酶体，内含大小不一的致密颗粒和低密度脂滴，有界膜包绕，部分界膜不清，组化证实有大量铜沉积。大脑半球常呈现不同程度萎缩基底节额断面见豆状核色素沉着加深，可见软化空洞灶；不少病例在额叶、丘脑、内囊等处出现软化灶。光镜：主要在基底节及其周围见小软化灶、脱髓鞘灶、异常血管增生灶及胶质细胞增生等，后者的特征变化是，出现变性星形细胞（AlzheimerⅠ型细胞）和Opalski细胞，尤以变性星形细胞Ⅱ型最为常见。实验室检查：1.周围血象及骨髓象无脾功能亢进患者周围血象一般仅轻度贫血，白细胞轻度减少血小板多正常；脾脏肿大的患者则红细胞血红蛋白、白细胞及血小板减少较明显。2.肝功能检查脑型HLD患者一般肝功能均正常，但γ-球蛋白常增高；腹型或脑肝型的肝功能异常较多但程度很不一致3.铜代谢检查（1）血清铜蓝蛋白显著降低，小于200mg/L（2）尿铜明显增高，大于50µg/24h。（3）血清铜降低健康搜索小于60µg%。其它辅助检查：1.CT扫描主要为基底节区对称低密度影，常有双侧侧脑室及ⅢⅣ脑室扩大，大脑皮质沟裂增宽、小脑沟扩大等，大脑、小脑、脑干萎缩图像，少数见额叶大片软化灶。2.MRI检查MRI对HLD患者的检测结果与CT相似，但较CT更敏感尤其T2加权的异常改变更明显。3.肝脏B型超声可有以下6种表现：（1）光点闪烁型：肝包膜光滑，光点增多、增粗、增强，散在于黑色灰阶背景中，边界清楚，大小一致，亮度的硬性感强（2）岩层征型：包膜光滑，可见宽窄不一、强弱相间的条索状光带回声，类似地壳岩层分层状。（3）树枝光带型健康搜索：包膜不光滑光点增粗、增强，沿门静脉及其分支分布构成树枝状光带回声中心部回声增强，边缘部减低，于“树枝”末梢区呈网络状回声（4）结节型：包膜呈锯齿状，由大小近似的颗粒状结节的强回声呈弥漫分布，亮度的硬性感强。（5）均匀脂肪肝型：呈脂肪肝样改变，但光点增粗、增强，回声信号有后半衰减（6）非均匀脂肪肝型：呈脂肪肝样改变背景夹杂多灶的低回声区或高回声区>尿铜>血小板>血红蛋白>铜临床表现：临床主要表现为神经精神症状与肝脏症状两大方面。欧美报道约70%的HLD患者以神经症状为首发症状，肝脏症状次之。国内有文章报道以神经症状起病者占47.48%，肝脏症状起病者占39.96%，其次为骨关节及肾脏损害症状。1.神经精神症状（1）震颤：早期常限于上肢渐延及全身健康搜索。多表现为快速、节律性，粗大似扑翼样的震颤，可并有运动时加重的意向性震颤。（2）发音障碍与吞咽困难：多见于儿童期发病的HLD。说话缓慢似吟诗，或音调平坦似念经，或言语断辍似呐吃；也可含糊不清、暴发性或震颤性语言。吞咽困难多发生于晚期患者（3）肌张力改变：大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高，往往引致动作迟缓、面部表情减少写字困难、步行障碍等少数舞蹈型患者伴肌张力减退。（4）癫痫发作：较少见。国内曾有人总结418例HLD中，1l例（2.6%）于病程中出现不同类型癫痫发作，其中10例为全身强直-阵挛发作或部分性运动发作仅1例为失神发作。（5）精神症状：早期病人智能多无明显变化但急性起病的儿童较早发生智力减退；大多数HLD具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳易激动等；重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为
精神分裂症2.肝脏症状以肝脏表现为首发症状有：（1）通常5～10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆状核变性。临床表现为全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸，病情迅速恶化多于1周至1个月左右常被误诊为重症病毒性
肝炎而按“肝炎”抢救无效死亡，往往在其同胞被确诊为HLD后，回顾病史时方考虑本病可能。倘若能早期诊断予以确当强力驱铜和庇肝综合治疗，半数以上可获缓解（2）半数患者在5～10岁内，出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高及（或）轻度腹水，不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时，肝脏可轻度肿大或不能扪及肝功能轻度损害或正常范围，但B超检查已有不同程度损害。倘若在神经系统症状出现前，及时行系统驱铜治疗，常可长期防止肝脏和脑症状出现。（3）少儿期缓慢进行性食欲不振、轻度黄疸肝脏肿大和腹水，酷似肝硬化的表现。经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，而渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状。神经症状一旦出现，肝症状迅速恶化，多于几周至2～3个月内发展至肝性脑病。因此，对原因不明的肝硬化少儿患者，如进行详细的神经系统检查，往往能发现肌张力改变或病理反射等中枢神经系统阳性体征再进一步行铜代谢检查，可获得早期诊断和及时治疗。（4）部分青少年患者可表现缓慢进行性脾脏肿大并引致贫血、白细胞及（或）血小板减少等脾功能亢进征象，一般在脾切除及（或）门静脉分流术后不久出现神经症状并迅速恶化常于短期内死亡；少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。（5）肝脏症状发生于其他症状后：①先出现神经症状长期误诊或不规则驱铜治疗，神经症状迁延达晚期，渐发生黄疸、腹水乃至肝性脑病。②以神经症状获得正确诊断，体检时才发现轻度肝脾肿大及（或）肝功能异常3.角膜色素环角膜色素环（Kayser-Fleisher环，K-F环）肉眼或裂隙灯在角膜后弹力层周边部可见棕色、灰色环。4.临床分型（1）潜伏型（亚临床型）：一般为患者的一级亲属，在进行铜代谢筛选检查时发现。（2）显性型（临床表现型）：①脑型（以神经症状为核心症状）：A.广义肝豆状核变性型：临床特征为，一般于15岁以前发病；肌僵直显著震颤轻；晚期呈全身扭转痉挛。B.舞蹈-手足徐动型：儿童多见，以脸面不自主扭动和四肢不规则、快速舞动伴肢端缓慢扭动为特征健康搜索，少数呈投掷样运动C.假性硬化型：临床特征为：大多于20岁以后起病，全身震颤较明显，而肌僵直较轻D.精神障碍型：以重精神症状为首发症状神经症状较轻或缺如，常易误诊为精神分裂症等各种重精神病。②脊髓型或脑脊髓型：此型极少见，脊髓型临床特征为：多见于10～20岁男性患者，对称性痉挛性截瘫为主要表现。如伴有意识不清、言语错乱和震颤等脑症状，称脑脊髓型。③骨-肌型：临床特征为，大多于17～18岁发病；明显骨关节症状及四肢近端肌无力、肌萎缩；神经症状和肝症状较轻或缺如；病情发展缓慢预后较良好但作者长期随访发现，晚期也可出现肌僵直等锥体外系及（或）肝脏症状。④腹型：临床特征为，5～10岁前常以发热、严重黄疸、中度腹水突然起病；进展迅速，往往在1周至1个月内死亡；生前无锥体外系症状⑤脑-内脏混合型：本组以肝型最多见，临床表现多样，主要有下列特征：青少年发生缓慢进行性脾大，酷似门静脉高压症；儿童期发生原因不明的进行性肝硬化，如晚期出现神经症状称脑-肝型。另一部分脑型患者，不恰当或不规则治疗而达晚期，常并有肝硬化等肝症状，亦属脑-肝型范畴并发症：少数患者可出现精神症状。少儿期缓慢进行性食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水。部分患者有缓慢进行性脾脏肿大，并引致贫血白细胞及（或）血小板减少等脾功能亢进。诊断：1.凡具下列情况应高度怀疑HLD患者，都必须行裂隙灯检查有无角膜K-F环和铜代谢测检。（1）已证实HLD患者的同胞。（2）同胞中有幼年死于急性重型肝炎（暴发性肝炎）或其他肝病（尤其病毒性肝炎血清抗原抗体阴性）者。（3）儿童或少年发生原因不明的肝硬化、一过性黄疸、流涎、震颤、舞蹈样运动或精神错乱，均需注意与HLD鉴别，必要时，需进一步行裂隙灯和铜代谢检查。2.诊断标准（1）家族遗传史。父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。（2）缓慢进行性震颤肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征及（或）肝症状。（3）肉眼或裂隙灯证实有K-F环（4）血清铜蓝蛋白＜200mg/L。（5）尿铜＞50µg/24h（6）肝铜?250µg/g（干重）。判断：凡完全具备上述（1）～（3）项或（2）及（4）项者，可确诊为临床显性型。仅具有上述（3）～（5）项或（3）～（4）项者属无症状型HLD。仅有（1）、（2）项或（1）、（3）项者，应怀疑HLD。鉴别诊断：1.肝型HLD需与慢性活动性肝炎、慢性胆汁淤滞综合征或门静脉性肝硬化等肝病鉴别。但肝病无血清铜减低、尿铜增高、血清铜蓝蛋白和铜氧化酶显著降低等铜代谢异常亦无角膜K-F环。2.假性硬化型HLD需与帕金森病鉴别，肝豆状核变性型HLD需与特发性肌张力障碍鉴别但帕金森病、特发性肌张力障碍均无铜代谢异常及角膜K-F环可与HLD区别。治疗：1.常规治疗方法（1）改善饮用水质：国内《生活饮用水水质标准GB5749－85》对生活用水中的含铜量的要求是1mg/L而成人每天平均需水量为2～3L。因此，开始驱铜治疗的HLD患者应该食用去离子化或蒸馏水以减少铜的摄入量（2）低铜饮食：开始治疗的HLD患者应该避免食用含铜丰富的食物，例如动物肝脏、贝壳、螺类、可可、坚果仁、豆类蘑菇、巧克力等，以减少铜的摄入。2.药物治疗（1）锌制剂：①作用特点：锌剂治疗HLD的机理是：A.锌能竞争性地抑制铜在肠道吸收，使粪铜排出增加。B.锌能通过诱导肠和肝细胞合成金属硫蛋白（metallothionein），后者与铜亲和力高，使大部分铜呈非毒性结合状态或随肠黏膜细胞脱落排出体外C.锌剂对肝和脑中过量的铜尚有解毒作用健康搜索D.锌剂诱导肠、肝细胞产生的金属硫蛋白是一种潜在的羧自由基清除剂锌剂能较快缓解HLD临床症状，改善异常的生化指标和脑电图，消除或减轻颅脑异常影像。锌剂服用方便，副作用小，无致畸，价廉药源广，是1980年以来临床实践已证实的治疗HLD安全有效的药物，已被推荐为HLD的起始和首选药。②副作用：A.对胃肠刺激，饭前服较大剂量硫酸锌可出现恶心、呕吐和腹泻，饭后服可避免。B.口唇异麻和烧灼感。C.锌剂可减少体内维生素C含量。D.长期大剂量服用可产生高锌影响免疫功能和铁的利用，甚至损害学习记忆功能；锌（铜）升高可使体内胆固醇代谢紊乱致动脉粥样硬化，但目前尚未见长期用锌剂治疗的HLD病人出现上述高锌副作用的报道。③用法和剂量：A.硫酸锌：最常用（片剂胶囊和溶液）。成人200～1200mg/d，空腹服可避免食物干扰锌的吸收健康搜索，而餐后服可减轻胃肠道反应，但应尽量避免影响锌吸收的面包、精纤维与含多量植物酸的食物；如与促进锌吸收的肉类同用可提高锌的疗效。B.醋酸锌：消化道反应轻成人，25mg/次，4次/d，23∶00加服50mg。C.葡萄糖酸锌和甘草锌：极少有胃肠道副作用排铜效果似硫酸锌，更适于治疗HLD。葡萄糖酸锌片560mg/次，3次/d，饭后服。（2）传统驱铜金属络合剂：①青霉胺：1956年Walshe首先提出并成功地用于HLD健康搜索，但治疗初始6～8周可使症状加重，临床症状改善较锌剂慢。常有过敏（发热、皮疹、淋巴结病变、血小板减小、白细胞降低、严重溶血性贫血甚至再障等）和引起自身免疫性疾病（免疫复合物性肾病、溶血性贫血、Goodpasture综合征、
甲状腺炎、红斑狼疮综合征、重症肌无力
多发性肌炎、视神经炎等），尚可使维生素B6缺乏胎儿致畸为此近年采用锌剂取代，必要时可并用小剂量青霉胺成人，1.0～3.0g/d，10岁以下0.5～0.75g/d；同时补充维生素B6（30～50mg/d）。②二巯丙醇（二巯基丙醇）：1948年Cuming提出BAL可通过增加尿铜排泄用于治疗HLD缺点是仅有针剂注射部位疼痛，还有恶心、呕吐和眩晕等副作用，且不易维持铜的负平衡，已被他药取代。3～5mg/（kgd），1～2次/d，连用7～10天肌注；停药1周，再重复7～10天；以后视病情需要每1～2周100～200mg，肌注。③二巯丁二钠（二巯基丁二酸钠）：副作用较少，但只能静脉给药。用生理盐水配成5%～10%溶液1.0～2.0g/d，连用5～10天，缓慢静注；可重复使用近年可口服二巯基丁二酸胶囊成人4.0g/d，儿童2.0g/d4周为一疗程④三乙烯四甲胺：系强金属络合剂，副作用小，价格贵1.0g/次，2次/d，维持量400g/次，3次/d⑤二巯基丙磺酸钠：疗效不及青霉胺。50%二巯基丙磺酸钠2.5ml/次，2次/d健康搜索，连用5天，肌注，可重复使用。⑥依地酸钙钠：也可选用，但疗效较差。3.手术治疗 肝脏移植术，在本病极为严重和用药无效时可采用。部分患者术后临床症状及生化指标均获恢复，并存活多年；但系非根治法，费用贵，推广困难。4.基因诊断与治疗 HLD的基因已克隆定位于13号染色体突变方式为颠换转换缺失和插入，表达产物为P型ATP酶。目前为获得准确快速的基因诊断方法，正应用聚合酶链反应-单链构象多态（PCR-SSCP）和PCR-DNA测序法检测HLG基因外显子的突变和多态健康搜索，从而为基因治疗奠定基础。5.疗效评价（1）临床症状、体征消失。（2）临床症状好转、体征改善，应继续治疗。（3）临床症状未愈、体征无变化。预后：本病应早期诊断早期治疗，并应坚持终身治疗。如早期确诊，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生。如已发生也可得到改善未经治疗的病人多在症状发生后4～5年内死亡。急性肝衰竭、门静脉高压伴食管静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者预后不良预防：目前尚无相关资料。更多..相关资讯文库肝豆状核变性的更多相关内容：
