DY与精神发育迟滞和多发畸形X连锁遗传病

X连锁隐性遗传病占重度精神发育迟滞儿童的10％到20％。人们早就发现，住在养育院的精神发育迟滞患者中，男性的数目比女性多309／6（Lehrke，1974；Furner，1q8：3；．Knighteta1．，1999）。尽管学者们就此已烃提出了各种各样的解释，包括可能存在的养育院男性精神发育迟滞的诊断偏倚，这主要是因为这类个体常常有不可控制的或暴烈的行为；现在已经清楚的是，X连锁位点与这种性别：差异有明确的关系。迄今为止，超过100个X染色体上的基因突变被认为与精神发育迟滞有关，精神发育迟滞至少代表了这些基因突变的部分表型（Schwartz，1993）。这类情况的例子包括Le―scb一Lowry综合征（面容粗糙，矮小身材，睑裂下斜，球根状鼻，牙齿发育不全，锥形手指和严重的精神发育迟滞）。脆性X综合征导致精神发育迟滞的遗传病中最常见的是脆性x综合征。脆性X综合征的发病率估计是：男性约1例／1500人，女性约1例／2500人（Webbeta1．，1986）。在已经发现的X连锁精神发育迟滞综合征中，此病是最常见的（Stevenson，2000）。基于这种疾病的发病率和对外显率的估计，人群中脆性X综合征携带者的发生率大约是1／866左右。最初，脆性X综合征的诊断是以位于Xq27．3（FRXA）的一个对叶酸盐敏感的脆性位点的表达为基础的，检测在叶酸缺乏的细胞培养下进行（Lubs，1969）。在脆性X综合征的男性患者中，来自外周淋巴细胞的分裂中期X染色体分析中脆性位点的表达从5％到50％不等。在女性杂合子身上的表达水平则是1％到30％（Suther―Land，1977，Sutherlandetal-，1985）。在正常对照者中，分裂中期诱导的脆性位点表达水平还不到1％（Jenkinseta1．，1986）。最初，产前诊断和携带者检测是通过在分裂中期对脆性X标志物评分来进行的；但是，分子技术的进步使细胞遗传学检测成为重要的补充手段（Sutherlandeta1．，1991；’WarrenandNel―son，1994．）。脆性X综合征最早在临床上被描述为Martin-Bell综合征，其根据是早期对家族性分离性X连锁精神发育迟滞的研究（MartinandBell，1946）。成年男性主要的临床表现包括轻度到重度精神发育迟滞，长而窄的面部但头围却有一定程度的增加（超过第50个百分点）（图6―3），下颌和前额突出，轻度耳畸形，青春期后发病的男性可有睾丸体积增大（睾丸体积超过25mi）（Butiereta1．，1991；Hage-rmaneta1．，1991；KaufmannandReiss，1999）。有人估计，在智商水平为30～55的所有男孩中，可能有20%存在脆性X综合征（Turnereta1．，1980）。除了睾丸体积增大以外，所有上文中描述的男性脆性X综合征的表型变化均可见于受累的女性杂合子，尽管后者的病情一般没那么严重。在传代的女性中，上述的躯体表现可能没有或者很轻，尽管这些女性中年时的面容可能会与受累的男性很类似。此类个体的精神发育迟滞往往并不严重，其智商水平介于轻度和边缘智障之间（Penningtoneta1．，1991．）。人们发现，女性基因缺陷者躯体表型的表达程度与其精神发育迟滞的严重程度相关（Fryns，1986；Brmnardeta1．，1991）。1991年，脆性X基因（FMRl）被发现，确定了近5’端三核苷酸序列（CGG）膨胀（过度重复）的致病作用（Kremer。eta1．，1991：（）berleeta1．，1991；Verkerketa1．，199l；Yuetal-，1991）（旧6―4）。正常个体CGG序列的重复次数应该不到12次。而受累男性的CGG序列则可重复几百次甚至几千次（过度重复）。完全性突变的定义是CGG-序列重复超过230次（Maddalenaeta1．，2001）。尽管几乎全部具有完全性突变的男性都是临床受累者，具有1条X染色体完全性突变的女性却只有一半左右为受累者（Rousseaueta1．，1991）。很可能另一半女性是受到了随机X失活模式的保护，使x染色体完全性突变没有表现出来。在一些个体中，（CGG・序列的重复次数可以增至55～200次。据目前所知，增加次数在这种范围内的重复序列是临床无表现的“前突变”型，他们往往是表型正常的传代男性和一些智能正常的女性携带者。前突变序列重复次数的上限为230（Maddalenaeta1．，2001）。重复序列的膨胀可发生在女性生殖细胞减数分裂的过程中，而男性却没有。因此，一个妇女可能携带着前突变基因而临床上却没有任何表现。这个妇女FMRl基因上的CGG重复序列可能会在减数分裂时发生膨胀（过度重复），并传给后代的儿子，而这个儿子就会具有完全性突变而成为有临床症状的表型（图6―5）。携带前突变基因的男性被视为“传代”者。这种传代男性会将前突变基因传给其所有的女儿。虽然这个携带者前突变基因的女儿在表型上将是正常的，但她的FMRl基因却有可能发生膨胀，使她生下的儿子有完全性突变并出现病态表型的危险。因此，对这种突变起决定性因素的不是定性因素而是定量因素，而这种定量变化可随着基因在母代和子代间的遗传而使整个家族谱系发生灾难性的改变。除了在传代过程中所表现出的明显不稳定性，完全性突变在细胞分裂过程中的长度也是不稳定的，后者可造成受累个体细胞的严重（CGG重复序列镶嵌异常（NussbaumandLedbetter，l995；Kaufmannand．Reiss，1999）。在表达脆性X表型的个体中`，上述三核苷酸重复序列膨胀之外的另一异常表现是：位于FMRl基因CGG重复序列下<至于每位患者的具体医疗指导请你*通过www.８５５５２２２.com网上面的留言板和我们的专业医生联系，我们的专业医生会依据你的具体病情给你提供确切的个性化的诊疗建议和医疗指导的。>游250碱基对处的CpG岛的异常甲基化修饰（Belleta1．，1991；Hanseneta1．，1992）。接近FMRl基因的Cp（；岛的甲基化与FMRl转录静默和脆性X表型的表达有关（CoodyetaL，2002）。因此，多数受累男性的体内都检测不出FMRltnRNA，也没有该基因所编码的蛋白。家族谱系分析显示，受累个体在最近的几代中有成群出现的趋势，此现象称为“遗传早发现象（anticipation）”。当前突变在一个家族中垂直传代时，其重复序列数量有逐渐增加的趋势，因此后代中受累儿童的数目和携带者的数目与前辈相比都有增加的趋势。这种随传代而发生的从前突变膨胀至完全突变的演变，和由此所致的累积危险性的增加正是造成遗传早发现象的主要原因（SuthernandRichards，1992）。遗传早发现象是一部分疾病的标志性特征，如强直性肌营养不良，此病后来也被证实是三核苷酸重复序列膨胀所致。有关脆性X综合征，最近已经公布了试验室检查和报告的指导方针（Maddalenaeta1．，2001）。采用多聚酶链式反应（PCR）或South―ern印迹分析法（图6―5）来进行的脆性X综合征的分子生物学诊断方法如今也已建立。PCR对于准确确定前突变基因的重复长度是非常有用的手段，也有助于显示基因的不稳定性（WarrenandNelson，1994）。Southern印迹分析法既可以测量重复片段的大小，又可以同时检测基因甲基化的状况。人们用一个不能切割甲基化位点的甲基化敏感性限制性酶来区分甲基化和未甲基化的等位基因。因此，PCR和Southern印迹分析法可以彼此互为补充，以完善分子生物学诊断的内容。采用South―ern印迹分析法进行诊断的关键在于重片段，该片段在受累个体中非常明显，在前突变基因携带者身上需通过精细分析才可辨认（小信号），而在正常个体中则不明显。以DNA为基础的检查在相当程度上提高了产前脆性X综合征诊断的准确性，并被列为当前的检查手段之一。采用来自羊水细胞的DNA，以PCR和Southern印迹法进行分析，确定是否为脆性X综合征，该方法已被证实对产前诊断有高度的准确性（Murpheyeta1．，1992；．Browneta1．，1993：I。在分析自绒毛膜所得的产前诊断结果时必须小心，因为其中这种组织中可能有由无CpG岛FMRl基因或部分甲基化CpG岛FMRl基因所产生的异常片段，对于妊娠12周前的病例尤需谨慎（Cas―tellvi―Beleta1．，1995；DeckerPhillipseta1．，1996）。