良性前列腺增生药物临床应用进展

作者:佚名来源:本站原创点击数:更新时间:2008年07月03日

良性前列腺增生（benignprostateshyperplasia，BPH）是中老年男性最常见疾病之一。多种药物治疗方法曾被用于尝试治疗BPH，以改善其生活质量。良性前列腺增生的症状由静态和动态两部分构成。静态部分指增生过程，主要涉及前列腺的基质部分，此种增生压迫尿道，梗阻从膀胱来的尿流；动态部分反映膀胱颈及前列腺的平滑肌张力。最初前列腺增生的临床症状为下尿路的梗阻性和刺激性症状。因此，对大多数人的治疗目的是缓解上述降低生活质量的症状。前列腺增生也可发展为尿潴留膀胱感染、膀胱结石和肾衰竭。多种药物均能改善症状和尿流率，本文将讨论这些药物的情况。

1a-肾上腺素能受体阻滞剂

a-受体阻滞剂能使紧张的膀胱颈和前列腺平滑肌松弛，改善排尿功能紊乱，消除前列腺和射精管系统内尿液反流，进而改善或消除慢性前列腺炎综合征。根据近年来的临床研究结果，中华泌尿外科学会以及世界各国泌尿外科学会制定的BPH诊治指南将d一肾上腺素能受体阻滞剂视为BPH药物治疗的首选。

1．1阿夫唑嗪第一个为BPH患者开发研制成功的a-受体阻滞剂是阿夫唑嗪。阿夫唑嗪半衰期相对较短（3―5小时），故制成缓释制剂，有每日2次的缓释制剂（SR）和每日1次的缓释制剂（OD）。SR制剂对正常血压和高血压者仰卧位血压只引起轻度下降（约5mmHg），最常见不良反应是头晕（5．5％，安慰剂为2．1％）。OD制剂（10mg或l5mg）3个月双盲临床试验了536名患者均有效。OD制剂10mg降IPSS3．6分（安慰剂降1．6分），增加峰值尿流率1．1ml／s（安慰剂为0）。最常见不良反应是头晕（7．4％）和头痛（5．1％）。OD制剂对仰卧位血压无影响。OD制剂与安慰剂的直立性低血压发生率均为3．4％，OD制剂不引起射精障碍J。目前通过剂型改良出现的每日1次服药的阿夫唑嗪缓释剂型在欧洲获得了较好的应用。

1．2特拉唑嗪随着对长效a受体阻滞剂的开发成功，使得每日只需1次服药治疗BPH成为可能。特拉唑嗪的半衰期达到目的l2小时，特拉唑嗪10mg／d治疗前列腺增生有效。在治疗中到重度前列腺增生的2084名患者中特拉唑嗪的有效性得到进一步肯定。特拉唑嗪改善AUA症状得分（降7．6分，安慰剂降3．7分），AUA麻烦程度得分（降6．3分，安慰剂降3．1分），增加峰值尿流率2．2ml／s（安慰剂增加0．7ml／S）。特拉唑嗪分别降低收缩压5．5mmHg（安慰剂降0．9mmHg），舒张压3．9mmHg（安慰剂1．3mmHg）。主要不良反应为头晕（26％：7％），无力（13％：7％）和直立性低血压（7％：l％）。

1．3多沙唑嗪多沙唑嗪的半衰期更达到了22小时。多沙唑嗪改善症状，增加峰值尿流率2．9ml／s（安慰剂为0．7ml／s），同时平均血压降低5mmHg。最常见的不良反应是头晕（24％：2％）、头痛（12％：2％）。多沙唑嗪（4―12mg）对高血压前列腺增生患者也有相似的改善症状和峰值尿流率的效果。但对血压影响较大，站立时收缩压／舒张压降低l1．6―17．4／9．8―12．7mmHg，安慰剂降低3．4／4．3mmHgJ。其胃肠型控释片（可多华）采用特殊的聚合物推动作用使药物在体内达到了24小时均匀释放的目的。其引起的直立性低血压即首剂效应的发生率明显降低。在BPH的初期治疗中，由于多沙唑嗪控释片无需减半服用，因此短期内即能够发挥明显的治疗效果J。

1．4坦索罗辛近期研究发现分布在膀胱颈、尿道、前列腺的受体主要为d，受体，近年来，发现了d，肾上腺素能受体的许多亚型，d，A，d，B，d，D。坦索罗辛是高选择性dA／eta1受体阻滞剂。与其他d．受体阻滞剂比较，坦索罗辛对a1受体的亲和力更高，它选择性阻断膀胱颈，前列腺腺体及包膜的平滑肌dA受体，降低平滑肌张力，减少尿道阻力，改善排尿困难，同时对血压几乎没有影响。0．4mg／d和0．8mg／d，53周内418名患者AUA症状得分下降3．1分，增加最大尿流率1．7ml／s。对正常人与高血压患者的降血压作用不显著。0．8mg组射精异常有26％，0．4mg组有10％，安慰剂组则为0。0．4mg组开放扩大研究表明,坦洛新4年仍有效。其最常见的不良反应是射精异常，其他方面不良反应较少见，它已被增人新的国家基本药物目录。

2抗雄性激素治疗BPH的病因可能是多因素性的，但是两个最基本的条件是增龄和有功能睾丸的存在。青春期前去势不发生BPH，去势可以干扰BPH的病变过程。雄激素抑制治疗BPH的原理来源于对胚胎观察到的前列腺的发育依赖于双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）的存在。前列腺内睾酮转变为双氢睾酮需要5．还原酶的作用，而双氢睾酮在前列腺增生的过程中起着重要作用。因而5-a还原酶抑制剂的应用可降低前列腺内双氢睾酮的含量，缩小前列腺体积，改善排尿症状。根据近年来有关5．还原酶抑制剂的疗效分析，我国以及世界其他国家的BPH诊治指南指出．还原酶抑制剂对前列腺体积较大和（或）血清PSA水平较高的患者治疗效果更好。

2．15-还原酶抑制剂2．1．1非那雄胺5-a还原酶有两种同工酶形式，Ⅱ型酶主要存在于前列腺组织中。非那雄胺是一种被广泛临床应用的Ⅱ型5-a还原酶选择性抑制剂。首次非那雄胺治疗良性前列腺增生的临床试验进行了l2个月，涉及由直肠数字化检查确定为前列腺增生，最大尿流率<15ml／s的895名男性病人。症状轻重用Boy．arski问卷得分（0―4分）来评价，包括排尿迟疑、滴尿、尿量与用力程度、排尿中断、排空不全、尿急、排尿困难、尿湿衣裤和始尿用劲等。非那雄胺（5mg，每El1次）使血清双氢睾酮水平由450ng／L降到100ng／L，同时也降低前列腺特异抗原水平。非那雄胺减轻症状2．7分，安慰剂只减少1分，增加尿流率1．6mL／s，安慰剂增加0．2mL／s。前列腺体积从68．6cm。降到47．5cm。不良反应有性欲降低4．7％（安慰剂为1．3％），射精困难4．4％（安慰剂为1．7％），阳痿3．4％（安慰剂为1．7％）。前列腺体积的减少来自腺上皮的减少，对基质或腺腔无影响。服用非那雄胺可使血清中DHT下降80％～90％73。连续服用非那雄胺（5mg）可使病人的前列腺体积缩小，发挥最大效果的时间是服药后的6～12周，特别对于体积大于40ml的前列腺有较好的疗效。非那雄胺疗效的持久性至少为5年。非那雄胺长期有效性和安全性的研究（PLESS）发现非那雄胺治疗可使BPH发生急性尿潴留和接受手术的几率下降。特别对于体积大的BPH忠230J《中国医刊》2008年第43卷第3期患者更加明显。多项研究显示非那雄胺能减少BPH患者血尿的发生及复发率。研究的资料显示TURP术前应用非那雄胺（5mg／d）能减少前列腺体积较大的BPH患者TURP术中的出血量。

非那雄胺的不良反应主要有性欲下降和射精障碍，在停药后的几周内可以恢复。同时前列腺体积和症状也恢复同前。非那雄胺对血清PSA水平有抑制作用，服用非那雄胺每天5mg，持续1年可使血清PSA水平降低50％。对于应用非那雄胺的患者，将其血清PSA水平加倍后不影响对前列腺癌的检测效能。

2．1．2度他雄胺BPH，是男性老年患者的常见病，BPH可引起不同程度的膀胱输出受阻，并因排尿不畅和膀胱快速充盈而导致进展性尿频和尿急，患者夜间遗尿的发生率增加。病因主要是体内DHT水平的升高。睾酮在5-还原酶的作用下转化成DHT，5-a还原酶有I型和Ⅱ型两种同工酶，Ⅱ型同工酶对生殖系统发挥作用，I型同工酶主要作用于皮肤和肝脏的睾酮转化。度他雄胺是一种新的5．还原酶的双重抑制剂，它可同时抑制I型和Ⅱ型5-还原酶，从而抑制睾酮转化成二氢睾酮，它与5-a还原酶组成稳定的结合体，体内和体外试验显示结合体的离解非常慢，而且度他雄胺对雄激素受体没有亲和力。

度他雄胺口服吸收较好，也可通过皮肤吸收，11．5％进入精液。口服1～2周血药浓度达峰值，99％与血浆蛋白结合，口服生物利用度不受食物影响，大部分通过肝脏代谢，代谢物经粪便排出。稳态时度他雄胺的消除半衰期为5周，服药1个月的血药浓度为稳态浓度的65％，服用3个月约为稳态浓度的90％。疗程为6～12个月。由于其半衰期长，停药4～6个月仍可在血浆中检测到度他雄胺。

它比非那雄胺更能使DHT的浓度降低。度他雄胺对5．还原酶1的抑制作用是非那雄胺的60倍。度他雄胺可解除症状、改善最大尿流率、减少尿潴留的危险约57％、降低与前列腺有关的手术治疗约48％。度他雄胺是第一个可同时抑制两型5-还原酶的制剂。其最常见的不良反应是：耳鼻喉感染、肌肉骨骼疼痛、上呼吸道感染。与性功能有关的不良反应都是一时性的。总的说来，其不良反应是很低的。2．1．3依利雄胺抗雄性激素制剂依利雄胺是一种新型非竞争性5-a还原酶抑制剂，其作用机制是通过与甾体5-a还原酶和NADP形成三元复合物，抑制睾酮向双氢睾酮转化，降低前列腺组织内双氢睾酮含量，从而缩小前列腺体积，抑制前列腺增生，降低排尿阻力，达到改善BPH患者排尿困难症状的目的。依利雄胺主要选择性作用于Ⅱ型甾体5-a还原酶，对I型甾体5-a还原酶作用微弱，其抑制Ⅱ型甾体5-a还原酶作用的选择性优于非那雄胺。有研究报道，来自前列腺增生的上皮和基质培养细胞中的5-a还原酶的活性显著高于正常的前列腺细胞，因而依利雄胺不仅可以抑制上皮细胞，还可以抑制基质细胞的增殖，这也许可以解释为什么依利雄胺临床效果要较非那雄胺好。

依利雄胺不良反应较轻，发生恶心等胃肠道不适的不良反应可能与药物主要经胃肠道排泄的特点有关。但对试验动物的资料表明，依利雄胺能降低附睾重量并明显缩小前列腺和精囊体积，使输精管有可恢复性的间质增生。所以，依利雄胺在一定浓度下是否会存在如非那雄胺类似的生殖毒副作用，亟待进一步地研究。

2．2氟他胺氟他胺是非甾体强抗雄激素药，能抑制睾酮和双氢睾酮与雄激素受体结合。氟他胺临床试验了367名患者，观察24周。4周时氟他胺使前列腺体积减小，增加峰值尿流率。然而，由于不良反应退出治疗的病人太多，结果达不到显著水平。最常见不良反应是乳房和乳头触痛（42％～52％）、腹泻（29％～34％）、男性乳房发育（14％～19％），此外该药不能改善排尿症状。

3花粉制品化学药物治疗BPH具有良好的医疗效果，但存在一定的不良反应。研究开发高效、无毒副作用的天然药物成为BPH的研究热点之一，其中花粉制品的研发就是典型的代表。

花粉是被子植物雄蕊花药和孢子植物小孢叶上的小孢子囊内的小颗粒状物，是植物的雄性生殖细胞。花粉内含各种丰富的营养物质，具有多种的生物学活性，在治疗前列腺疾病方面有独到的效果。目前市场上已经有“前列康（普乐安）”、“舍尼通（普适泰）”等花粉制品，表现出良好的疗效。

3．1前列康前列康（普乐安）片取材于天然植物油菜花粉，适合在前列腺增生的任何时期使用，经现代药理实验证明：花粉内各种营养成分和特有的生物活性具有影响体内性激素平衡与调节泌尿系平滑肌张力的作用，对各种理化因子所致急、慢性炎症有抑制作用。具体来说，是通过锰、锌、硒等微量元素促使局部血液循环加快，改善新陈代谢，调整局部生理功能，对局部炎症的消退发挥作用。．通过对抗雄性激素的类雌激素样作用，阻断双氢睾酮分泌而抑制前列腺腺体增生。前列康通过减少前列腺被膜组织胶原纤维增生和腺上皮细胞内的分泌，从而排除腺腔纤维组织屏障促进腺管引流通畅，改善尿道黏膜及周围组织水肿，有效改善前列腺疾病中的尿频、尿急等症状。其临床应用中不良反应少，价格便宜，使用中无须注意血压变化及其他给患者带来不适，因此可用来治疗前列腺疾病更安全。

3．2舍尼通舍尼通是由瑞典纯种裸麦花粉提取纯化而成，无过敏原作用，有效成分为水溶性物质阿魏酰^y一丁二胺（P5）和脂溶性物质植物生长素（EA10）。研究表明，P5与EA10可以抑制环氧合酶和脂合酶活性，阻止白三烯和PGE1的合成，促进膀胱逼尿肌收缩与尿道平滑肌松弛。前者可以通过抗炎作用而有效地缓解局部疼痛不适，后者可以改善排尿症状。药理实验证实舍尼通还能有效阻滞双氢睾酮与受体结合，从而阻止双氢睾酮诱发的腺体组织增生，促使腺体缩小。而且它仅阻滞双氢睾酮与其受体结合，并不降低双氢睾酮水平，因而不影响PSA的水平，不掩盖前列腺癌的早期症状和临床诊断。

4中药制剂前列腺增生按中医辨证为虚实夹杂，以温补肾阳，化瘀散结为治疗原则。临床常用中成药有逍遥丸、补中益气丸、桂枝茯苓丸、金匮肾气丸等，根据不同症型选用不同药物。癃闭舒胶囊是纯中药制剂，由补骨脂、山慈菇、海金砂、金钱草、琥珀等天然药物组成，具有温肾化气、利水通淋、活血化瘀、散结止痛等功能，临床研究证明癃闭舒对BPH的治疗有效安全，适合长期服用，其还可改善其他化学药物引起的直立性低血压的不良反应。