慢性心力衰竭患者RAS抑制剂的临床应用

【关键词】慢性心力衰竭患者RAS抑制剂的临床应用

　　　当前临床投入使用的肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）抑制剂有两种：血管紧张素转换酶（angiotensin-convertingenzyme，ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体1型拮抗剂（angiotensinⅡtype1receptorblockers，ARB）。其中ACE抑制剂在慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）患者中降低死亡率、减少主要非致命心血管事件的作用已为大多数研究所证实。从理论上讲，ARB与ACE抑制剂相比，前者因能同时阻断非ACE途径的血管紧张素Ⅱ，因而对血管紧张素Ⅱ阻断得更加完全和彻底；因没有缓激肽导致的咳嗽、面红和血管神经性水肿等副作用而具有更好的耐受性；此外，ARB还能使更多的血管紧张素Ⅱ作用于未被阻滞的AT2受体或其他AT受体亚型从而产生延缓心血管疾病进展的有益效应，因此ARB似乎较ACE抑制剂更为优越。但ACE抑制剂抑制缓激肽产生的作用较弱，后者浓度增加具有舒张血管、促进纤溶、抑制细胞生长和分裂的作用。因此在CHF患者，如何选择使用RAS抑制剂，是广大临床工作者普遍关心的一个问题。本文综述有关该问题的一些研究进展。

　　1ACE抑制剂和ARB直接比较（headtoheadcomparison）

　　1997年公布的ELITE（theEvaluationoflosartanintheelderly）研究共纳入722例65岁以上的老年CHF患者，分为洛沙坦50mgqd和卡托普利50mgtid两组，治疗周期48周，旨在评价两种药物的耐受性［1］。结果发现，由所有原因死亡减少导致的危险度降低在洛沙坦组为4.8%，卡托普利组8.7%（相对危险度降低率46%，95%CI5~69，P=0.035）。鉴于该结果出人意料，研究人员重新设计了ELITE-2（n=3159），用以前瞻性比较两种治疗方法的所有原因死亡率［2］。结果表明，在长达555天的治疗期内，洛沙坦组的所有原因死亡率为17.7%，卡托普利组15.9%（危险率比1.13，95.7%CI0.95~1.35，P=0.16）。提示洛沙坦并不优于卡托普利。但ELITE-2为非劣效性设计。由于在CHF患者中已将ACE抑制剂和安慰剂进行了比较，而ELITE-2又将洛沙坦和ACE抑制剂进行了比较，因而有可能将洛沙坦和安慰剂间接进行比较（imputedplaceboanalysis）［3］。遗憾的是在该分析中，洛沙坦50mgqd未能显示出较安慰剂更佳的有益效应。

　　2ARB和ACE抑制剂联合应用

　　Val-HeFT试验（thevalsartanheartfailuretrial）纳入5010例接受标准化治疗方案的CHF患者（93%应用了ACE抑制剂），随机加入安慰剂或缬沙坦160mgbid［4］。结果表明，虽然缬沙坦并未降低死亡率，但却使复合终点（死亡，因心力衰竭恶化需要住院，心力衰竭恶化未住院但需≥4h静脉用药治疗，或复苏的心脏骤停）的风险显著下降了13.2%。其中主要是源于CHF患者住院的风险下降了27.5%。但亚组分析这种总获益并不明显。一种观点认为最大获益人群为不能耐受ACE抑制剂的极少数患者（7%）［5］；另一种观点认为在ACE抑制剂和β受体阻滞剂最佳治疗的基础上加用缬沙坦反而有害。因此，美国食品和药物管理局（FDA）不推荐CHF患者常规接受三重治疗（ACE抑制剂、β受体阻滞剂和ARB），但推荐ARB用于不能耐受ACE抑制剂的患者［6］。

　　3不能耐受ACE抑制剂者的安慰剂和ARB比较

　　CHARM-Alternative（thecandesartaninheartfailure：assesmentofreductioninmortalityandmorbidityalternative）试验中，入选了2028例CHF患者，不能耐受ACE抑制剂者被随机分为坎地沙坦组和安慰剂组［7］。结果发现在坎地沙坦组，因心血管原因或CHF恶化住院导致的死亡风险下降了23%。提示对于不能耐受ACE抑制剂的CHF患者，应用ARB可以同样获益。但这种获益程度与ACE抑制剂相当。

　　4当前有关ARB的一些临床问题