醛固酮拮抗剂螺内酯在慢性心力衰竭治疗中的作用机制和应用进展

程远植近年来对慢性心力衰竭（心衰）机制的研究逐渐深入，慢性心衰的发生、发展是一个非常复杂的过程，有多种因素参与。近年大量的研究显示，在心衰的发生、发展过程中，神经、激素系统长期过度增强是慢性心衰进行性恶化的一个重要因素。调整交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAs）是心衰治疗的关键。醛固酮拮抗剂螺内酯（又称安体舒通，spironolactone,aldactone）是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂后第三个能降低心衰患者死亡率的药物，本文就醛固酮对心衰的影响，及螺内酯治疗心衰的作用机制和应用现状给予简介。1．醛固酮的合成、代谢和生理功能：醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径：一是经典的RAAs，由肾上腺皮质球状带合成分泌；另一个是在心血管系统独立存在的醛固酮形成系统。近来发现，心血管局部有肾素mRNA在表达，并不受全身RAAs在影响，心血管系统分布的血管紧张素Ⅱl型受体（AT1）与肾脏细胞中的并不属同一类型，分别为ATla和ATlb，在血管内皮细胞和平滑肌细胞内找到CYP11B2基因，并发现血管平滑肌细胞内的醛固酮受体。醛固酮与心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、心血管的成纤维细胞、肾小管上皮细胞等细胞胞浆盐皮质激素受体（MR）结合，形成激素-受体复合物；后者通过核膜，与核中的DNA醛固酮反应基因结合，调节特异性mRNA转录，最后合大成多种醛固酮诱导蛋白、包括肾小管腔膜的Na+通道白、细胞膜Na+泵，线粒体的ATP酶等，而影响心血管系统、泌尿系统和植物神经系统等，并参与组织修复，调节水电解质和血容量。2．醛固酮对慢性心衰的病理生理机制：心衰时，由于RAAs活跃，使醛固酮合成和释放增加，正常人在镊钠量正常的情况下，一天分泌醛固酮的量是100～175μg（277~485nmoI/d）而心衰时醛固酮可高达400~500μg（1100~1400nmoI/d）。醛固酮增加在短时间内可增加心排量，起到代偿作用；但是长期醛固酮增加却引起水钠潴留，电解质紊乱、心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，导致心衰进行性加重。醛固酮通过远小曲注管和集合管上皮细胞的钠泵，促进Na+重吸收，而导致Cl-和水的重吸收增加，引起水钠潴留，并促进K+的排出。醛固酮增加镁的排泄，独立地引起低镁血癌。并与排钾，排镁利尿剂之间有协同作用，加重低钾，低镁血癌。低镁、低钾增加心衰患者室性心律失常和猝死的危险。心肌细胞、心脏成纤维细胞、内皮细胞具有高亲和力MR，醛固酮与之结合促进心脏细胞的I型和Ⅲ型胶原基因表达，使胶原合成增多，对心肌小节的数量、排列及心肌细胞直径大小等产生影响，心肌间质和部分血管周围胶原聚集，促使心肌间质纤维化，造成心室重塑和动脉内膜、中膜组织增厚，平滑肌纤维增生。使心脏舒张和收缩功能进行性恶化、大动脉顺应性降低、压力反射减弱，引起心脏组织的传导不均一，增加心律失常和猝死的危险。心肌细胞摄取儿茶酚胺可很快将其代谢，使儿茶酚胺失活，醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，从而使细胞外儿茶酚胺增多，有致心律失常和促心肌缺血作用。研究发现，醛固酮影响压力感受器介导的心率调节过程，使压力反射性心动过缓的反应减弱，因而推测醛固酮有降低副交感神经是作用。副交感神经活性下降是心原性猝死的独立危险因子。3.心衰治疗过程中的醛固酮逃逸现象：在心衰时，由于血管紧张素Ⅱ水平增高，刺激醛固酮合成分泌增多；短期使用ACEI治疗心衰时醛固酮下降，但长期应用ACEI时，常出现“醛固酮逃逸”现象，即醛固酮水平不能保持稳定持续的降低。这种现象不能用糜酶旁路来解释。研究发现，尽管联合应用了ACEI和血管紧张素受体拮抗剂也不能完全长期抑制醛固酮的产生。低钠和高钾也是主要刺激醛固酮分泌的原因，在没有血管紧张素原的试验小鼠很少或几乎没有血管紧张素Ⅱ，在摄入低钠和高胛饮食也能促使醛固酮的水平升高。另外，促肾上皮质激素、糖皮质激素、抗利尿激素、心钠素、儿茶酚安胺、血浆高密度脂蛋白降低也能促使醛固酮分泌。由于醛固酮在心衰的病理生理作用及醛固酮逃逸现象，决定了心衰现代治疗方案中醛固酮受体拮抗剂具有不可替代的作用。4.螺内酯的实验研究：螺内酯与醛固酮有相似的化学结构，它可与醛固酮竞争结合MR，阻止醛固酮-受体复合物的形成，Brilla等用醛固酮分泌大量增加的单肾切除高血压鼠模型进行试验，结果发现心肌严重纤维化，而给予20mg.kg-1.d-1的螺内酯治疗8周后，心脏、血管胶原和间质胶原量都有所减少，心肌纤维化被控制。另外，大量的实验研究都得出相同的结论。5．螺内酯治疗心衰的临床研究：RALES研究是第一个大型、随机、双盲、安慰剂对照，以评价小剂量螺内酯在重度心衰治疗中对死亡率和住院率影响的研究。有19个国家195个医疗中心参加，共入选1663例患者，心功能NYHAⅢ级为70.5%，IV级为29%。95%的患者已用ACEI，所有患者（100%）用襻利尿剂，73%的患者用了地高辛，大约11%的患者采用了β受体阻滞剂。平均年龄65岁，平均左室射血分数为25%，冠心病所致心衰占55%。血肌酐>2.5mg/d（221μmoI/L），血钾>5mmoI/L者不参加实试验。入选患者随机分为两组，螺酯组822例，平均剂量26mg/d；安慰剂组841例。两组患者病情和用药情况相同，第一终点为所有原因的死亡率，复合终点包括：心原性死亡率，住院率及NYHA心功能分级变化。由于螺内酯组病人情况明显优于安慰剂组，而提前终止试验。平均随访24个月，总死亡率下降30%，心原性死亡率下降31%，由于心衰恶化死亡和住院复合终点降低32%。有意义的是亚组分析结果显示，年龄、性别、左室射血分数、不同原发病的心衰均没有影响螺内酯的疗效。在没有使用地高辛或ACEI治疗的患者，螺内酯出现有益的趋势，但差异没有统计学意义。没有使用β受体阻滞剂的患者，螺内酯治疗可以获益；而同时使用β受体阻滞剂和螺内酯治疗者，获益更大。Zannad等报道，法国RALES研究261例患者检测了反映心肌纤维化的血清标志物促胶原肽Ⅲ（PⅢNP），当基线大于3.85μg/L时，心衰的死亡相关危险（relativerisk，RR）为2.36，95%可信区间（CI）为1.34～4.18。6个月后，在螺内酯组PⅢNP下降，但安慰剂组没有变化。此时，螺内酯组的死亡RR为0.44，95%CI为0.26～0.75；对照组的死亡RR为1.11，95%CI为0.66～1.88。试验组死亡率下降56%。而在标志物血浓度低于平均数的试验组RR为0.85，95%CI为0.55～1.33。提示螺内酯可能主要是通过改善心肌纤维化而降低心衰的死亡率。有学者对心衰的患者用螺内酯和安慰剂对照研究，发现螺内酯能改善心衰患者的血管内皮功能，增加内皮一氧化氮的合成。为了研究螺内酯心衰的最佳剂量，还做了进一步的研究，将214例常规治疗心衰的患者随机分成5组，分别给予安慰剂和螺内酯12.5、25、50、75mg/d治疗12周，并检测患者的血钾，肌酐，尿素氮，并观察病情变化；结果，螺内酯12.5mg/d和安慰剂均不能明显改善病情，螺内酯25mg/d可以使心衰患者的病死率和猝死率明显下降而不良反应发生率最小，每天螺内酯50mg和75mg两组的各种不良反应如高钾血症和氮质血症的发生率大大增加。心衰患者醛固酮水平较高时使用螺内酯可明显获益。在日常治疗中，由于费用和实际操作问题，难以普及测定醛固酮水平。研究显示，通过检测尿Na+和尿K+浓度比值可反映血清醛固酮水平，尿Na+和尿K+比值小于1.0可作为使用内酯治疗心衰的指示。6．螺内酯治疗心衰面临的问题与展望：在RALES研究中发现，螺内酯组男性乳房增生和乳腺疼痛的发生率达10%，而安慰剂组仅为1%，差异具有显著性（P<0.001），血肌酐大于2.5mg、血钾大于5.0mmoI/L时不宜使用螺内酯。在血清肌酐大于1.6mg/dl、血钾浓度大于4.2mmol/L或使用大剂量ACEI或使用非甾体类止痛药的患者，使用螺内酯有可能发生严重高钾血症和肾功能恶化，应密切监测血钾和肾功能情况，并及时处理和调整治疗方案。另外，使用螺内酯有发生腹泻不良反应的报道。螺内酯由于阻断醛固酮的负反馈，可激活RAAs，因此，螺内酯应与ACEI联合应用。小剂量螺内酯的良好效应也需要与ACEI联合应用才能得以发挥出来。对于适合使用β受体阻滞剂的心衰者，是在使用β受体滞剂前、还是在使用后加用螺内酯尚不明确。RALES研究病例均为心功能NYHAⅢ级和Ⅳ级的严重心衰患者，目前不清楚螺内酯对轻度心功能不全患者的疗效。虽然在理论上，推测螺内酯通过改善心血管系统的纤维化和重塑，对轻度心功能不全患者应有裨益，但需大样本循证医学研究来证实。RALES研究亚组分析中发现，在没有使用地高辛的患者中使用螺内酯尽管获益，但没有显著差异。因此，需要进一步明确螺内酯是否一定要与地高辛联用才能达到最大效益。螺内酯的效应主要是通过阻断MR而发挥作用，研究开发新的、又不具有螺内酯不良反应的MR阻滞剂，是今后发展的方向。