医学论坛网©横纹肌溶解和急性肾损伤

哈维尔博施等　西班牙巴塞罗那大学AugustPiiSunyer校区生物医学研究所临床医院内科和肾脏病科肌肉研究室等　　　横纹肌溶解按字面意思理解是横纹（骨骼）肌的溶解其特征是包括电解质、肌红蛋白和其他肌浆蛋白（例如肌酸激酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转换酶）在内的肌细胞内容物渗漏到循环中。大块坏死表现为肢体无力、肌痛、肿胀以及常见的无血尿性肉眼色素尿，是创伤性和非创伤性横纹肌溶解共有的特性1,2。无论横纹肌溶解是创伤所致还是某些其他原因所致，急性肾损伤都是严重横纹肌溶解的一个潜在并发症，并且如果发生肾功能衰竭，则预后相当差。相反，在不太严重的横纹肌溶解类型中，或在有慢性或间歇性肌肉破坏（有时称为高肌酸激酶血症）的情况下，病人的症状通常较少而且没有肾功能衰竭。我们系统阐述与横纹肌溶解相关的急性肾损伤的病理生理学特征和治疗。　　　经常报告的横纹肌溶解类型有八种（表1）。可能对肌肉有毒性作用的外源性制剂，特别是乙醇、违禁药物和降脂药物，是常见的非创伤性原因。横纹肌溶解反复发作经常是有潜在性肌肉代谢缺陷的征象1,3,4。　　　当有结构性肌病的病人剧烈运动，处于麻醉状态，服用了对肌肉有毒性作用的药物，或有病毒感染时，偶尔发生急性横纹肌溶解1。当疑及急性横纹肌溶解的诊断时，对肌肉活检标本进行组化、免疫组化和线粒体呼吸链检查，有可能作出特异性诊断。在发生临床事件后，要等数周或数月再进行活检，这点很重要，因为疾病早期的活检结果通常不能提供有用的信息。因此，在横纹肌溶解的急性发作期和发作后早期，标本有可能看似正常，或除了坏死以外没有特异性改变（图1）2,5。　　肌红蛋白诱导的急性肾损伤的流行病学　　　伴有肌红蛋白尿的急性肾损伤，是创伤性和非创伤性横纹肌溶解的最严重并发症，并且有可能危及生命。作为横纹肌溶解并发症的急性肾损伤相当常见，在美国所有急性肾损伤病例中占大约7%～10%4,9。横纹肌溶解病例中急性肾损伤的真实发生率难以确定，因为定义和临床情况各异。报告的发生率范围从13%至接近50%9-11。梅利等的一项研究纳入了475例有横纹肌溶解症的住院病人，急性肾损伤的发生率是46%10。尽管任何原因引起的横纹肌溶解都可导致急性肾损伤，但在这项研究中，使用违禁药品或滥用酒精者以及发生创伤者中的急性肾损伤发生率，高于肌肉病患者中的发生率，而且有一种以上已识别原因者中的发病率尤其高10。　　肌红蛋白诱导的急性肾损伤的发病机制　　　肌红蛋白尿只发生在有横纹肌溶解的情况下。肌红蛋白是一种17.8-kDa的深红色蛋白，能自由地经肾小球滤过，通过胞吞作用进入肾小管上皮细胞并被代谢。只有当肌红蛋白超过0.5～1.5mg/dl的肾阈时，尿中才会出现肌红蛋白，并且当血清肌红蛋白达到100mg/dl时，肉眼可见褐红色（“茶色”）尿15。因此，并非所有横纹肌溶解病例都伴有肌红蛋白尿。　　　虽然横纹肌溶解损害肾小球滤过率的确切机制尚不清楚，但实验证据提示，肾内血管收缩、肾小管直接损伤和缺血性损伤以及肾小管阻塞都起作用（图2）16。肌红蛋白在肾小管中不断浓缩，血容量减少和肾血管收缩时该过程加速，当肌红蛋白与塔姆-霍斯福尔（Tamm-Horsfall）蛋白相互作用时便沉淀下来，酸性尿对这个过程有利17。肾小管阻塞主要发生在远端肾小管水平，直接肾小管细胞中毒主要发生在近端肾小管。　　　肌红蛋白在肾小管内似乎没有明显的肾毒性作用，除非尿液为酸性。肌红蛋白是一种血红素蛋白，它含有铁，以氧化亚铁（Fe2+）的形式存在，后者是与分子氧结合所必需的。然而，分子氧促进Fe2+氧化，生成氧化铁（Fe3+）从而产生一种羟自由基。有效的细胞内抗氧化物分子可以抵消这种氧化电位。但是，细胞释放肌红蛋白导致活性氧渗漏失控，而且自由基可引起细胞损伤。有人提出，血红素和游离铁驱动的羟自由基是肾小管损伤的关键介质，因为去铁胺（一种铁螯合剂）和谷胱甘肽有保护作用18。最近，有研究显示，肌红蛋白本身可显现出过氧化物酶样的酶活性，导致生物分子氧化、脂质过氧化失控和异前列烷的生成19。　　横纹肌溶解的肾脏表现　　　急性横纹肌溶解患者通常存在有色颗粒管型、褐红色的尿上清液和显著升高的血清肌酸激酶。就（判断）急性肾损伤的危险而言，尚无规定的血清肌酸激酶阈值，即超过该阈值时的急性肾损伤危险显著增加。已有人报告，在肌酸激酶峰值与急性肾损伤的发生率之间，或前者与血清肌酐峰值之间，存在很弱的相关性10,11,22。当入院时的肌酸激酶水平低于15000～20000U/L时，横纹肌溶解患者发生急性肾损伤的危险通常是低的12,13,23。尽管急性肾损伤时的肌酸激酶值有可能低至5000U/L，但这通常发生于同时存在诸如脓毒症、脱水和酸中毒等情况时11。例如，在有慢性肌病如肌营养不良和炎性肌病的病人中，急性肾损伤很少发生，除非存在叠加事件。另一方面，患有这些慢性肌病的病人可能出现血浆肌红蛋白浓度中度升高，但没有明显的肌红蛋白尿24。　　　如果尿测试片检测显示潜血阳性，而沉淀物中没有红细胞，则可推测是肌红蛋白尿。之所以出现这种潜血假阳性的结果，是因为尿测试片检测不能区分肌红蛋白和血红蛋白。这种检测法检出横纹肌溶解的敏感性是80%10。其他原因所致有色尿也应予以考虑（表2）25。肌红蛋白是横纹肌溶解诱发的急性肾损伤的真正致病因素，但很少直接测定尿液或血浆中的肌红蛋白。血清肌红蛋白水平达到峰值的时间，明显早于血清肌酸激酶水平达到峰值的时间，而且血清肌红蛋白的代谢快和不可预测，它的功能部分通过肾脏发挥，但主要在肾外（很可能是通过肝脏或脾脏）发挥功能26。因此，测定血清肌红蛋白对诊断横纹肌溶解的敏感性低27。　　　与横纹肌溶解相关的急性肾损伤，经常导致比其他类型急性肾损伤更快速的血浆肌酐升高。然而，这个发现有可能反映了横纹肌溶解病人中年轻、肌肉发达男性的过度表现，而不是受伤肌肉的肌酐或肌酸释放增加14,28,29。同样，在有横纹肌溶解的病人中，经常可见到血尿素氮/肌酐比值低的现象。横纹肌溶解诱发的急性肾损伤经常引起少尿，偶尔引起无尿。　　　低钙血症是横纹肌溶解的一个常见并发症，并通常缘于钙进入缺血和受损的肌细胞中，以及坏死的肌肉发生磷酸钙沉积和钙化。与肾功能恢复相关的高钙血症，是横纹肌溶解诱发的急性肾损伤的独特表现，缘于先前沉积在肌肉中的钙的动员，高磷血症恢复正常和骨化三醇增多32。　　　治疗和预防　　　伴有急性肾损伤的横纹肌溶解症患者，通常存在血容量不足的临床表现，原因是水被隔离在受损的肌肉中。因此，治疗该病的主要步骤（表3）仍然是早期积极补充液体。病人经常每天需要大约10L液体31，补液量取决于横纹肌溶解的严重程度33。有关灾难如地震中受伤导致挤压综合征患者的液体补充方案，　　　目前尚无随机临床试验对其进行过评估。但是，大多数（如果不是所有）报告显示，发生了急性肾损伤的病人与没有发生急性肾损伤的病人相比，前者支持治疗被延误的时间较长（表4）8,23,31,33,39。因此，早期积极补充血容量，对有挤压综合征的病人至关重要34,35。　　　虽然需要补充血容量是肯定的，但用于补充血容量的液体组成仍是有争议的问题。　　利尿剂的使用仍有争议，但这类药显然应只限用于已经获得了液体补充的病人。　　对与横纹肌溶解诱发的急性肾损伤相关的电解质异常，必须进行及时治疗。纠正在疾病极早期发生的高钾血症尤其重要（表5）49。引起钾从细胞外转移到细胞内间隙的药物（例如高张葡萄糖和碳酸氢盐）只是暂时有效，将钾从体内清除的最适方法包括利尿（有效的尿钾增多）、使用肠道钾结合剂或透析4,8,9,15。相反，对早期的低钙血症不应予以治疗，除非患者有症状或存在严重的高钾血症。使用含钙螯合剂治疗高磷血症时应谨慎，因为钙负荷可增加磷酸钙在受损肌肉中的沉积4,8,9,15。　　　当急性肾损伤严重到发生了顽固性高钾血症、酸中毒或容量超负荷时，表明适合进行肾脏替代治疗，主要采用间歇性血液透析，该方法可迅速有效地纠正电解质异常8,9,47。　　　（NEnglJMed2009;361:62-72.July2,2009）（吕国平译）　　（欲了解全文内容，请详见《中国医学论坛报》2009年35卷24期。）