论文：贫铀长期植入对大鼠肾脏损伤效应的研究,论文

肾小管间质纤维化（TubulointerstitialFibrosis,TIF）以肾小管损伤、肾间质单核细胞浸润、肾间质纤维化为特点，它是最终导致慢性肾功能衰竭的主要病理基础。本研究中胶原染色和病理形态学观察均发现大鼠肾纤维化的主要部位在肾小管周围，可见肾小管损伤是TIF的主要启动因素［4］。同时肾间质纤维化位于肾小管周围，而肾小管上皮细胞超微结构显示贫铀沉积，并可见成纤维细胞的大量聚积，说明肾小管上皮细胞在贫铀所致大鼠肾纤维化进程中具有重要致病作用。

TGF-β1一直被认为是肾纤维化的重要靶点。肾固有细胞及炎细胞如巨噬细胞等均可分泌TGF-β1，可以自分泌的方式作用于自身，又可以旁分泌的方式作用于间质的成纤维细胞，促其增殖并大量产生细胞外基质。在肾间质纤维化的进程中，TGF-β1的过度表达刺激胶原蛋白和蛋白聚糖的表达；抑制胶原酶、TIMPs的活性，从而抑制细胞外基质的降解；刺激成纤维细胞增生并具有趋化作用；刺激肾小管上皮细胞转分化为肌成纤维细胞等［5，6］。TGF-β1主要表达在纤维增生的间质、受损伤的肾小管上皮细胞及肾小球内。肾系膜细胞可表达Smad1，2，3，4，7.经TGF-β1刺激后即可出现Smad2和Smad3的磷酸化，并伴有Smad2，3，4复合体的形成。结合的Smad蛋白转运到细胞核内，它们与另外一些转录因子相互作用或相互激活，调节靶基因的转录。激活的转录因子（c-myc，fos等）可引起肾小管上皮细胞的增殖及I型胶原的表达［7］。TGF-β1大多数致纤维化途径是通过Smad介导的。经WesternBlot分析可见经贫铀暴露所致的大鼠肾脏其表达TGF-β1和Smad均增加，且两者的免疫组化染色均定位于肾小管间质发生纤维化部位。在代偿增生的肾小管附近则呈弱阳性或阴性表达。说明TGF-β1和Smad均参与了贫铀所致大鼠肾纤维化进程。

虽然本研究未发现贫铀对大鼠肾脏功能有明显的损伤效应，但胶原染色、病理组织学改变及超微结构观察均证实了贫铀对肾脏的毒性作用。TGF-β1和Smad参与了贫铀导致的大鼠肾脏纤维化进程。

【参考文献】［1］MilacicS,PetrovicD,JovicicD,etal.ExaminationoftheHealthStatusofPopulationsfromDepleted-uranium-contaminatedRegions［J］.EnviroRes,2004,95（1）:2-10.［2］李蓉，艾国平，徐辉，等.植入贫铀片大鼠血液和肝肾功能的变化［J］.第四军医大学学报,2004,25（2）:182-185.［3］KalinichJ,RamakrishnanN,VillaV,etal.DepletedUranium-uranylChlorideInducesApoptosisinMouseJ774Macrophages［J］.Toxicology,2002,179（1-2）：105.［4］Ceeva