糖尿病视网膜病变（diabeticretinopathy,，DR）是致盲的重要
眼病之一。在失明的DM患者中85%左右是由DR引起，DR的发生与病程相关[1]，T1DM（30岁以前发病）和病程15年或更长的患者，视网膜病变的患病率为98%，其中1/3左右有黄斑水肿，1/3有增殖性病变。T2DM（30岁以后发病），病程15年或更长者视网膜病变的危险性达78%，其中1/3左右有黄斑水肿，1/6左右有增殖性病变。DR致盲的直接原因主要是玻璃体出血，占盲眼总数的80.5%。其他尚有黄斑区大的脂质斑块和牵引性视网膜脱离等。而造成视力轻、中度损害的最主要原因是黄斑部水肿（占63.4%），其次为新生血管形成和毛细血管闭塞等。美国DM视网膜病变研究组（ORS）总结32年内发生视力严重丧失的四种危险因素是：①出现新生血管；②视盘和盘周新生血管；③严重的新生血管；④玻璃体和视网膜前出血。
【病因与发病机制】
DM视网膜病变发病机制尚不完全清楚，一般认为本病是由于视网膜微血管系统受损所致。
一、糖代谢紊乱
DCCT及UKPDS均已证实严格的血糖控制可减少DM慢性并发症的发生。UKPDS报道强化治疗组微血管病终点危险性减少25%，眼激光治疗减少1/4，早期肾病减少1/3。UKPDS流行病学资料显示，微血管并发症的发生与血糖水平呈连续性相关，HbA1C减低1个百分点（HbA1C由9%降至8%），微血管并发症的危险性降低35%。即使血糖控制未达到正常水平，在HbA1C＜8%的范围内，并发症的危险性也明显降低。另外，只要血糖超过正常水平（HbA1C＞6.2%），各种并发症的发生并不存在血糖阈值，即高血糖的程度与并发症的危险性呈延缓性相关关系，只要血糖升高，即可发生微血管并发症，血糖高低只有危险程度不同。因此，认为DM患者的糖代谢机制紊乱是产生DR的根本原因。DCCT[2]研究组对进行强化治疗的病人终止强化治疗后随访4年内DR仍明显少于常规治疗组。DR糖代谢紊乱，醛糖还原酶活性增加，使山梨醇产生增多，山梨醇经脱氢酶作用再转变为果糖。由于山梨醇在细胞内很少进一步发生代谢，并因其极性而难于透出细胞膜，细胞内浓度增大而致渗透压升高，水分渗入细胞引起电解质平衡和代谢紊乱，视网膜毛细血管周细胞发生选择性丧失，也与含有较多的醛糖还原酶有关。由于周细胞损害和消失，减低了毛细血管的收缩力和调节毛细血管内血流量的作用，而引起微血管的病变。
有学者用酶联免疫法ELISA检测组织AGEs，发现从病人肾脏及视网膜组织中，AGEs水平在微血管病变的最早临床阶段即显著升高。AGEs可引起内皮细胞通透性增加，内皮细胞下的单核细胞一旦被激活，即产生一系列介质，吸引并激活其他细胞，引起血管壁结构改变。
美国DM控制和并发症试验（DCCT）结果表明，胰岛素作用不足（高血糖）与DR、DN及DM神经病变的发病率、病程进展速度有关[3]。胰岛素不足（高血糖）时，AGEs生成增多，产生反应性氧活性物质（reactiveoxygenspecies,ROS），并引起基因表达失常，导致DM的各种慢性并发症。
脑组织和视网膜组织主要依靠葡萄糖供能，血液-视网膜屏障（BRB）由视网膜色素性上皮细胞组成其外层，BRB的糖载体为GLUT1，因为GLUT1为非Na+-依赖性糖转运蛋白，故高血糖或低血糖对视网膜的糖代谢影响十分显著[4]。
醛糖还原酶在DR形成中起着重要作用。在非酶促糖化反应过程中，单糖的氧化可产生自由基，醛糖还原酶（AR2）可受到自由基的攻击。但生成的山梨醇可能并非微血管病的始动因子。
二、血液粘滞度改变
微血管内皮损害，血管通透性增高，造成血浆外渗，血液浓缩，血流缓慢，糖基化血红蛋白增多，组织缺血缺氧，红细胞变形能力下降，加上血脂、血纤维蛋白增高，可使血液粘滞度进一步增高，导致血管内皮损害加重，管腔堵塞，易致
微血栓形成。
三、血流动力学异常
用彩色多普勒血流成像（CDFI）技术检测DM球后动脉血流动力学的改变，结果发现DM患者眼动脉、视网膜中央动脉的血流动力学特点：①眼动脉的改变比视网膜中央动脉明显；②呈低流速，低流量，高阻力型改变；③眼动脉呈缺血样改变。提示眼动脉缺血性改变比视网膜中央动脉明显。
四、氧化应激
高血糖状态促进氧化应激产生的因素包括非酶促糖化使AGEs产生增多、糖化自身氧化、代谢应激、山梨醇旁路激活、炎症介质产生增多、抗氧化体系功能损害、脂质过氧化等。氧化应激中产生的氧自由基可以攻击其他不饱和脂肪酸，使视网膜的盘膜、线粒体膜和内层网膜内的脂类受到不可逆破坏。膜中磷脂发生过氧化，导致膜中蛋白质、酶和磷脂交联失活，使膜的流动性、通透性改变，多种功能受损，严重者导致这些生物膜溶解和细胞死亡，使视网膜病变进一步发展。Peter等[5]发现，高糖条件下，视网膜周细胞和主动脉平滑肌细胞在氧化应激时，周细胞内除还原型谷胱甘肽下降外，未发现丙二醛升高及相应抗氧化酶表达的上调。暴露于氧化修饰低密度脂蛋白（LDL）可使内皮细胞减少41%，周细胞减少25%。应用α-生育酚，超氧化物歧化酶（SOD）可对氧化应激环境中的内皮细胞及周细胞起保护作用[6]。
五、细胞因子
大量研究表明视网膜缺血诱导血管生长因子释放是视网膜增殖性反应的启动因素。血小板衍化生长因子（platelet-derivedgrowohfactor,PDGF）具有强烈的血管收缩作用，缺氧条件下内皮细胞合成PDGF增加。缺氧还可刺激玻璃体胰岛素样生长因子（IGF）和IGF-结合蛋白（IGF-BP）水平显著增加，参与眼内新生血管形成[7]。高血糖使AGEs的大量形成对单核细胞具有趋化性，并刺激其释放生长因子，促进视网膜血管内皮细胞生长并增加细胞外基质合成，与DR的发生有关。高浓度葡萄糖也可使视网膜内皮细胞二酯酰甘油（DAG）合成增加，并活化蛋白激酶C（PKC）。PKC能刺激碱性成纤维细胞生长因子（basicfibroblastgrowthfactor,bFGF）及转化生长因子-β（TGF-β）等的合成与释放[8]。
周细胞、玻璃体中的抑制因子，毛细血管基膜及视网膜色素上皮细胞（retinalpigmentepithelial,RPE）是抑制视网膜新生血管形成的重要因素。
与DM视网膜病变有关的生长因子有：FGF、IGF-1、血管内皮生长因子（Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）、上皮生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF）、TGF-β。VEGF是一种特异性刺激血管内皮细胞增殖及新生血管形成的细胞因子。视网膜血管内皮细胞存在VEGF高亲和受体，而且受体数目较其他组织内皮细胞多。视网膜血管内皮细胞、周细胞增生合成并分泌VEGF，VEGF既可刺激血管内皮细胞增殖及移行，也可诱导视网膜新生血管的形成[9]，PDR患者玻璃体内VEGF含量增高。
Yoshiora等[10]研究发现，PDR患者玻璃体内肿瘤坏死因子-α（TNFα）含量高于对照组。TNFα可引起血-视网膜屏障损伤，视网膜血管通透性增加。使血清蛋白持续向血管周围渗出，导致玻璃体内血清蛋白含量增高，TNFα不仅能提高靶细胞对其他细胞生长因子的反应性，并可间接刺激新生血管形成。视网膜毛细血管内皮细胞有成纤维细胞生长因子（FGF）的表达。FGF可引起视网膜血管
充血、扩张、扭曲和出血，并降低新生血管的血-视网膜屏障功能，促发视网膜纤维化。FGF亦可导致新生血管的形成和增生。
此外，白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）等均对DR的发生、发展起重要作用[10]。近年的研究认为细胞间粘附分子、整合素通过介导细胞间及细胞-基质间相互作用，导致DR的毛细血管闭塞、微血栓形成以及新生血管形成。
总之，视网膜、玻璃体等组织内存在多种血管生成因子及血管生成抑制因子，正常情况下二者之间处于动态平衡。DM此平衡被打破，使内皮细胞持续增生，新生血管形成，促进了DR的发生。
六、分泌异常
在开展视网膜光凝治疗前，切除垂体可有效控制增殖型视网膜病变，使患者视网膜新生血管减少，渗漏停止，视力提高[7]。近年研究表明分泌增高可抑制糖代谢，导致细胞内山梨醇
积聚，增加血管壁中糖蛋白和粘多糖的沉积，并加速血管硬化。促进视网膜血管微血栓形成而引起视网膜病变。
七、遗传因素
DM视网膜病变在孪生子中一致率高，视网膜病变程度在家系内呈一致趋向，有视网膜病变的DM先证者其家属患者发生视网膜病变的危险性明显增高，均提示有遗传因素参与DR发病[10]。项坤三等[11]对211例中国汉族人（T2DM150例，其中49例有视网膜病变，对照者61例）检测血管紧张素-1酶（ACE）基因、血管紧张素原基因（AGT）及血管紧张素-2受体1基因（AGTR1），DNA标记结果发现ACE与病程早期（≤1年）出现的视网膜病变相关，AGTR1及AGT与病程＞1年者的视网膜病变相关。
八、微量元素改变
研究发现缺锌、低镁可促使DR的发展。机体缺锌影响红细胞代谢，使红细胞脆性增加，变形能力降低，易于聚集，形成微血管病变。低镁使糖醇解途径有关酶类活性降低，糖代谢发生紊乱。DM性球结膜微
血管瘤，白内障及视网膜病变与血清镁浓度均有密切关系，而且血清镁浓度减低，病变越严重。
