Ⅱ型
糖原累积病的研究进展
Ⅱ型糖原累积病（GIycogenStorage
DiseaseⅡ，GSDⅡ）也称为酸性麦芽糖酶缺乏症或Pompe病，属于常染色体隐性遗传性疾病。本病是由于染色体17q2325上编码酸性麦芽糖酶的基因异常，造成溶酶体内的酸性麦芽糖酶（酸性α－糖苷酶，GAA）缺乏，糖原不能被分解，堆积在溶酶体和胞质中，引起溶酶体的增生和破坏，细胞结构和功能损害。本文就Ⅱ型糖原累积病的临床特点、基因定位、诊断和治疗方面的进展作一综述。
一、流行病学与临床分型
Ⅱ型糖原累积病的总发病率约为1／4万，各亚型的发病率可因地域而有很大差异：婴儿型在非裔美国人和中国人中的发病率明显高于其他国家；而成人型在荷兰人中的发病率较高。国内自1994～2005年共报道了109例糖原累积病患者，其中Ⅱ型（肌病表现为主）患者26例，I型（肝脏损害为主）患者58例，其余各型25例。
Ⅱ型糖原累积病是全身系统性疾病，临床变异性较大，但主要以肌病表现为主，还有个别以中枢神经系统和肾小管受累的报道。本病一般依据发病年龄分为婴儿型、青少年型和成年型三型，各型症状差异很大。（1）婴儿型（一岁以内发病）
患者在出生后的几个月内即可出现心肌肥大、全身肌肉无力、肌张力减退、肝肿大和
呼吸困难，大多在1岁时死于心肺衰竭；（2）青少年型
表现为进行性肌营养不良，近端
对称性肌无力，可伴腓肠肌假性肥大，后期可出现呼吸肌
麻痹，而肝肿大和心肌肥大极为少见，通常不受累；（3）成人型
因残留GAA酶活性较高，故仅表现为骨骼肌无力，而且肌病进展速度缓慢，症状比较轻微。此型心脏不受累。
二、诊断
Ⅱ型糖原累积病目前的诊断主要是综合临床病史、实验室检查、肌肉活检及生化检查而确诊。本病典型的肌肉病理、肌肉组织化学和超微结构改变为：光镜下肌纤维出现弥漫性大小不等的空泡；PAS染色空泡肌纤维呈阳性反应；电镜下见大量糖原聚积于肌膜下或肌原纤维间。尽管肌肉活检损伤性更大，但此方法可以直接快速的检测肌肉组织中的酸性α－糖苷酶活性和糖原含量，并可测定糖原贮积的部位和数量。但由于糖原可贮积在不同的肌肉或同一肌肉不同类型的肌纤维中，所以肌肉活检的取材部位对检测结果的影响很大。另外，在对婴儿型Ⅱ型糖原累积病进行肌肉活检时存在麻醉风险。当患者已经表现出严重的
心肌病和骨骼肌病时，尤其要谨慎考虑麻醉的风险性。
生化检查：血清肌酸磷酸激酶（CK）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）或乳酸脱氢酶（LDH）在本病患者中可升高。约95％的迟发型（1岁以后发病）患者血清肌酸激酶升高，婴儿型患者的血清肌酸磷酸激酶水平升高显著，甚至可达2000UI／L。Young等的研究结果表明：尿中4葡萄糖[GIc4（Glα。1-6Glcα1-4Glcα，14Glc）]水平对本病的诊断有重要价值，而且还可作为生物标记反映酶替代疗法（ERT）的疗效。
GAA活性测定诊断法：GAA活性测定法是一种损伤较小、操作简便的诊断方法，也是一项诊断Ⅱ型糖原累积病的金标准，可以帮助确诊。常用的方法是对取自皮肤活检的成纤维细胞进行培养，当培养到一定数量时对细胞内的GAA活性进行检测。但此过程需要4～6周，因此明显延迟了诊断。
另一种新的简便易行的检测方法为干血斑（DBS）检测法，即检测干血斑提取物中的GAA活性。本方法是用指针法获取标本并置于滤纸上，然后运送到检测分析中心进行检测。然而，此法需用免疫捕获从干血斑提取物中分离GAA并用麦芽糖或阿卡波糖来竞争性抑制麦芽糖酶葡萄糖淀粉酶（MGA）活性以去除MGA活性的干扰。这种新的干血斑方法不仅适用于新生儿Ⅱ型糖原累积病的筛查，还可作为快速无创的初步诊断性检查来排除Ⅱ型糖原累积病。Kishnani等的研究表明，该方法与尿Glc4水平检测法合用，对婴儿型Ⅱ型糖原累积病的诊断敏感性接近100％。而且，这两种检测方法得到的阴性结果基本可以排除婴儿型Ⅱ型糖原累积病。目前，用干血液过滤样本进行新生儿GAA活性的大批量筛查的方法已得到改进，而且此方法正在大量人口筛查项目中被验证是否有效。如果成功的话，对新生儿Ⅱ型糖原累积病进行筛查将会成为可能。
三、治疗
本病目前尚无特效疗法。应用肾上腺注射可使肌糖原减少，但对肌病无效。Kishnani等进行的对婴儿型Ⅱ型糖原累积病采用GAA酶替代治疗的临床试验表明：酶替代疗法可显著延长患者的寿命，并可最大程度地减轻骨骼肌损害。一些婴儿型Ⅱ型糖原累积病患者经酶替代治疗后甚至能够行走。Ⅱ型糖原累积病的转基因疗法还在研究中。Sun等的研究表明：各种基因送递载体系统如逆转录病毒，腺病毒以及新出现的重组体别嘌醇关联病毒（AAV）载体具有潜在的应用价值。
总之，在GAA酶替代治疗和转基因治疗尚未进入大规模临床应用阶段之前，增加高蛋白饮食对部分患者有一定疗效，避免剧烈运动以防止肌肉溶解的发生，及早发现呼吸功能障碍，积极的辅助呼吸支持，可以改善生活质量，延长患者的生命。
四、问题与展望
Ⅱ型糖原累积病是一种致死性的糖原累积病，而且进展速度非常快。GAA酶替代疗法的早期应用可以明显改善患者的预后，所以对此病的早期诊断和治疗变得尤为重要。这首先需要临床医生熟悉本病的特点，以免误诊和漏诊。其次，虽然各种诊断方法不断出现，但还没有一种或几种快速准确便捷的诊断方法。随着对Ⅱ型糖原累积病研究的不断深入，对其进行快速准确的基因诊断将成为可能，这也为各种治疗方法的进一步研究创造了条件。1
