缺铁性贫血治疗药物研究进展

【关键词】缺铁性贫血；铁；补铁剂；综述

铁是人体中必需微量元素含量最多的一种，是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素酶以及某些呼吸酶的主要成分，在体内参与氧和二氧化碳的转运、交换和组织呼吸过程。另外，铁与红细胞的形成和成熟有关，铁还有催化β-胡萝卜素转化为维生素a、嘌呤与胶原的合成、抗体的产生、脂类从血液中转运以及药物在肝脏的解毒等功能［１］。缺铁或铁的利用不良，将导致氧的运输、贮存，二氧化碳的运输及氧化还原等代谢过程紊乱，影响人体生长发育甚至导致贫血等各种疾病的发生。机体若贮存铁或摄入铁不足，则出现缺铁性贫血［2］。缺铁性贫血是世界范围内最常见的一种营养素缺乏病，在发展中国家尤为突出，据调查，我国缺铁病人高达2亿人，缺铁性贫血发生率高达20%，在孕产妇和学龄前儿童中的发生率高达40%以上。近年来，人体补铁剂的开发与生产已成为我国营养学界、食品学界的重要课题。现就国内外治疗缺铁性贫血药物的研究进展综述如下。

1铁制剂研究近况

　　铁营养强化剂主要成分为无机铁和有机铁两种，按在人体的存在形式可分为血红素铁和非血红素铁两大类。一般来说，fe2+较fe3+更有利于人体吸收，有机铁比无机铁对肠胃刺激性小且易于吸收，血红素铁较非血红素铁易于吸收。铁在人体内的吸收主要通过小肠，因此补铁剂的主要设计思路就是通过各种方式使铁离子控制释放，最好在十二指肠部位最大程度释放，而在胃肠道其他部位不释放或少释放。补铁剂是一类治疗缺铁性贫血的主要药物。国际上允许使用的铁剂约有30余种，我国经全国食品添加剂标准化技术委员会审定、卫生部公布列入《营养强化剂使用的卫生标准》（gb14880-94及gb2760-1996）中的铁剂有18种。用补铁剂治疗缺铁性贫血已有多年的历史。1831年blaud首先用硫酸亚铁加碳酸钾制成丸剂用于治疗缺铁性贫血（萎黄病）。硫酸亚铁呈蓝绿色结晶状或颗粒状，一般认为其比元素铁和fe3+易吸收，但其化学性质很活泼，极易氧化成fe3+盐而不易被机体吸收，而且有明显的胃肠道刺激作用，能坚持服用者甚少（尤其是孕妇），并且fe2+在体内易产生内源性自由基导致细胞膜脂质过氧化造成细胞膜损伤。为了提高铁吸收利用率并降低其毒性，人们开发了第二代可溶性铁剂小分子有机酸铁盐络合物，有机酸铁盐络合物是铁与蛋白质及其衍生物（如乳清、酪蛋白、氨基酸）、其他配位体（如柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸等）或合成络合剂［如乙二胺四乙酸（edta）］等结合而成，如乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、富马酸亚铁（延胡索酸亚铁）、天门冬氨酸亚铁、甘氨酸亚铁、edta铁钠等。一般认为亚铁盐类性质不稳定，生产和贮存都很困难，易引起食品变色和产生铁腥味。目前国内应用的大多是乳酸亚铁，但其质量大多很不稳定，颜色和腥味都较重，钙盐和硫酸盐的残留多。近年来，人们在解决铁剂的稳定剂方面作了许多工作，最初找到的稳定剂有稀次磷酸、葡萄糖，但效果不理想。维生素c的强还原性可提高fe2+的稳定性，将维生素c与硫酸亚铁并用，铁的吸收率可由2.6%提高至11.5%。英国首先将以维生素c为稳定剂的硫酸亚铁合剂收入药典。国内铁制剂的发展基本与国外保持一致，国内铁剂的主要新药代表有上海第一医学院研制的维生素c硫酸亚铁合剂和江西赣江制药厂生产的葡萄糖酸亚铁。近年来，新型补铁剂不断被研究开发，以下列出几种有代表性的新型补铁剂。

2新型补铁剂

2.1血红素铁［2］血红素铁,又称为卟啉铁,为卟啉和一分子亚铁构成的铁卟啉化合物。血红素铁是由检疫合格的畜禽血液经分离除去血清、红细胞后所得的富含卟啉的铁蛋白，它不受磷酸、碳酸、单宁酸、草酸、植酸等影响，且能直接被肠黏膜细胞吸收进入血液，吸收率约为15%～25%，用作铁强化剂，其吸收率比一般铁剂约高3倍；无一般铁剂的肠胃刺激作用，毒性低。血红素铁可添加到糖果、饼干、面条、面包、米粉、方便汤料、果冻、海带制品、奶制品和酱油等食品中,不但可以起到补铁的作用,而且不影响食品原有的色、香、味；在医药工业上，血红素铁是制备抗癌特效药血卟啉衍生物的主要原料；血红素铁还是分析化学和生化研究的重要试剂，在分析化学上用来鉴定铜；血红素铁与edta配合可用于治疗铅中毒。

2.2氨基酸络合铁［3］氨基酸络合铁是配位体（氨基酸）同金属离子（微量元素铁）形成的一种环状结构的络合物。微量元素铁被氨基酸络合后，生成稳定常数适中的络合物，这些络合物在小肠中通过氨基酸吸收通道被吸收，避免了与通过矿物元素离子吸收通道运转时其他矿物元素的竞争与拮抗。另外，络合物的生化性质更加稳定，在机体内溶解性能好，易吸收，利用率高。此外，氨基酸络合铁还具有一定的杀菌和免疫功能。20世纪70年代后期，美国albion实验室首次以动植物蛋白和铁元素为原料合成蛋白铁复合物，由此开始了氨基酸络合物的研究和开发。氨基酸络合铁为第三代补铁药，其代表是甘氨酸亚铁。国外一些研究表明，在妊娠母猪饲料中加0.2g/l氨基酸络合铁，仔猪体内铁含量显著高于对照组（加硫酸亚铁）。国内也有研究认为，在猪饲料中添加氨基酸络合铁，可使新生成仔猪存活率明显提高，并显著提高仔猪生长速度。周桂莲等［4］研究显示，氨基酸络合铁能影响血红蛋白合成过程中限速酶的活性，因而推测氨基酸络合铁对血红蛋白合成也有一定的影响。

2.3edta铁钠edta铁钠为淡土黄色结晶粉末，性质稳定，可耐高温，不易被氧化，无金属铁腥味，口感好，易溶于水，相对分子质量为421.09，理论含铁量为13.26%。edta铁钠作为铁营养强化剂，不仅具有适当的稳定性，而且还易溶于水，在释放出铁离子后，配体edta不会对人体产生副作用。edta铁钠能促进膳食中铁或内源性铁的吸收，同时还促进锌的吸收，而对钙的吸收无影响；能改善多种代谢酶的功能，减轻脑损害，促进脑发育；在吸收过程中可与体内有害放射性金属元素结合迅速排泄而起到解毒剂的作用［5］。edta铁钠在食物消化过程中不受铁抑制剂（如植酸）的影响，且无胃肠刺激反应。在胃中，edta铁钠中的铁结合紧密，进入十二指肠后，铁才被释放和吸收，在人体内吸收率高于其他铁剂。应用稳定放射性核素54fe和58fe分别标记硫酸亚铁和edta铁钠，并以稀土元素镝（dy）作为排泄物回收标记物，采用原子吸收和等离子体质谱分别检测膳食和粪便中总铁含量和铁放射性核素比例，以对edta铁钠和硫酸亚铁中铁的吸收率进行比较，结果显示二者的铁吸收率分别为10.47%和4.74%，edta铁钠中铁的吸收率高于硫酸亚铁2～3倍。edta铁钠在食品加工和储存过程中更稳定，不易被氧化，有研究表明，edta铁钠在酱油中的稳定性达24个月以上［6］。

2.4多糖铁复合物（pic）自从多糖类物质的免疫调节作用被全面揭示之后,以fe3+为核心、多糖为复合物的补血制剂成为新型口服补铁制剂。pic是铁和碳水化合物（多糖、淀粉）合成的复合物。由于多糖碳链具有多样性，所以pic无统一固定的分子结构，但每一个分子的结构近似。pic分子以“铁氧体”形式存在，结构类似胃铁，能很容易被小肠黏膜细胞吸收。因此，许多学者推断，pic在消化道中是以完整分子形式被吸收的，生物利用度高。pic为深棕红色至棕褐色无定形粉末，可溶于水，呈棕黑色溶液，无味无嗅，无论在酸性或碱性环境中均有稳定的高水溶性，且在溶液中始终以完整的分子形式存在，不含任何游离铁离子，克服了传统铁剂因铁以离子状态吸收而引起的腹痛、腹泻、恶心以及不易服用等缺点［7,8］。国内pic的研究非常活跃,主要是利用传统补血中药,如当归、白芍、大枣、银耳、地黄、化橘红、人参等提取的多糖进行化学合成获得pic,其中以当归多糖铁和人参多糖铁的研究最具有代表性。有研究显示，当归多糖铁的物理化学性质稳定，其fe3+的还原性和溶出度好、生物利用度高，有望成为一种安全有效、具有协同补血作用的新型补铁剂。石德成等［9］研究显示，人参多糖铁在体内具有贮存铁蛋白、运输铁的功能，而其本身又具有提高机体免疫力的活性，因此也可作为新型的补铁药用于临床。另外，还有利用茶、香菇、南瓜、紫菜、黑木耳等提取的具有免疫调节作用的多糖进行多糖铁制备的报道。李公斌等［10］研究了黑木耳pic生物利用度，结果显示它在人体保持较高浓度的时间比较长，有利于机体的吸收，有望成为理想的补铁药。孟凡德等对新型营养型补铁剂紫菜多糖fe3+配合物的生物利用度初步研究结果显示，紫菜多糖fe3+配合物在人体内长时间维持较高浓度,有利于机体的吸收。李玉贤等［11］对百合多糖铁配合物（lpc）的性质进行研究，结果表明，lpc为深棕红色无定型粉末,含铁量为20.1%,易溶于水,在ph3～12条件下较稳定，有望成为口服补铁剂。国内已有pic临床应用的报道，该产品与目前临床上使用的补铁剂相比具有以下优点：与硫酸亚铁一样易于吸收；无金属味，不会染黑牙齿；对肠道无腐蚀作用；在十二指肠中吸收效果好，无铁离子存在；不会引起中毒；不会引起病儿恶心、腹痛、腹泻等；生产成本低，价格便宜；不影响胎儿的生长发育，适宜孕妇及哺乳期妇女服用。