病例周刊023 一例狼疮患者死亡的反思

感染一直是SLE死亡的首要原因，尤其是长期运用激素和免疫抑制剂导致患者的细胞和体液免疫明显下降，而造成结核感染，治疗更是棘手，而且矛盾重重。下面我们介绍一例SLE患者发生粟粒性肺结核的情况。

一、病例介绍

患者女性,29岁,因间断发热2年余，加重伴咳嗽、心慌40余天住我院。平素体健。2年多以前于产后1个月内出现发热，体温最高达39.0℃，一般每日1个高峰，发热前有畏寒，无寒战。伴全身乏力、一过性头晕、头痛和双下肢诸关节疼痛，以双膝关节为著。曾以多种抗生素治疗无效。后来在当地某医院发现血压高（具体不详）以及心包积液，化验发现血红蛋白（Hb）105g/L，白细胞（WBC）2.3×109/L，血沉（ESR）30mm/h，尿蛋白+++，并有抗核抗体（ANA）和抗双链DNA（ds-DNA）抗体阳性。给予强的松40mg/日治疗。上述症状明显缓解。强的松渐减量至5mg/日维持治疗，病情平稳。1年后患者常无诱因出现发热，特点同前，体温波动在38-39℃之间。经口服“感冒冲剂”后体温能降至正常。入院前1个多月上述症状加重，同时有咳嗽，咯少量白粘痰，伴间断心慌、气短，和头晕、头痛。在当地医院将激素加量至50mg/d，联合环磷酰胺200mg，隔日1次，静滴，共用10次。发热仍未控制，体温无明显变化，波动在38-39℃之间，同时咳嗽加重，但痰不多。近日逐渐出现出现上腹部不适，伴面部和双下肢红色斑疹。为进一步治疗于收入院。病程中有脱发和反复口腔溃疡，无口、眼干燥，肢端遇冷变色，无尿频、尿急、尿痛、腹痛和腹泻等。发病以来精神、睡眠、食欲欠佳，大小便正常，体重减轻不明显。过去史、个人史和家族史无特殊。

入院查体：体温：36.6℃，脉搏：76次/分，呼吸：18次/分，血压：18.0/12.0kPa（135/90mmHg）。轻度柯兴面容，双侧耳后、胸前V形区散在汗疱疹，略高出皮肤，无破溃。全身皮肤黏膜无黄染。各浅表淋巴结未触及肿大。双眼睑无浮肿，巩膜无黄染。双侧颊部分别可见一0.5×1.0cm大小黏膜溃疡面。舌面、咽部、悬雍垂表面附有白膜，扁桃体不大。两肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗糙，右下肺可闻及少量湿罗音。心率76次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部膨隆，无压痛及反跳痛，肝、脾脏肋下未触及，肝区和双肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。双膝以下可凹性水肿，双足背动脉搏动良好。双侧生理反射存在，病理征未引出。化验血常规：WBC1.31×109/L，Hb84g/L，Plt48×109/L；尿常规：尿糖+++，尿蛋白+++，尿红细胞+++；ESR30mm/第1小时末；CRP8.58mg/dl；生化有以下异常：GPT95IU/L，GOT97.5IU/L，白蛋白29.1g/L，血糖9.89mmol/L，尿素10.5mmol/L，甘油三脂4.18mmol/L；各种自身抗体中抗核抗体（ANA）和抗SSA抗体均为阳性；乙肝五项检查及多次痰查抗酸杆菌结果均为阴性；心电图：非特异性ST-T改变；

二、诊治经过

患者入院以来一直有咳嗽，咽部明显充血，经3%胺棕合剂、咳快好等多种止咳药对症处理效果欠佳。因咳嗽在平卧时明显加重，患者被迫端坐睡眠，并逐渐出现呼吸困难，与同时出现的双下肢可凹性水肿进行性加重。

入院第二天开始，患者仍每日发热，体温波动在36.8℃-39.5℃之间，呈逐渐上升趋势，发热时连续4天以消炎痛栓30mg治疗，能暂时将体温降至正常。

住院第5天，患者病情突然加重，表现在：白天尿量不足100ml，在给予大剂量速尿等强效利尿剂的情况下仅能将尿量增加至300ml左右；同时出现咳嗽和呼吸困难加重，不能平卧，发展至端坐和点头样呼吸，双肺罗音增多；而且，双下肢浮肿逐渐向上蔓延，开始出现腹胀和腹围增大。

此后2天内临床检验结果提示，全血细胞减少比入院时加重（WBC0.33×109/L，Hb76g/L，Plt43×109/L）。生化结果提示，转氨酶明显升高（GPT231IU/L，GOT295IU/L）；尿素进行性上升（从10.5mmol/L升至21.5mmol/L）；高浓度吸氧不能纠正的低氧血症、代谢性酸中毒（PO243.3mmol/L,PH7.209,BE20.4）；伴高糖（13.9mmol/L）、低氯（90mmol/L）、低钙（1.95mmol/L）血症。

急查胸片，并与家属提供的外院片子对比：入院前相隔3周做的2次胸片均正常，入院后第7天胸片却显示，两肺满布大小不一、边缘模糊的粟粒状阴影。

诊断：1、血性播散性肺结核，急性呼吸衰竭（I型）；2、系统性红斑狼疮；狼疮肾炎，肾病综合征，慢性肾功能不全，急性加重至急性肾功能衰竭；狼疮血液系统受累；狼疮肝损害。

给予抗结核（异烟肼0.6静滴，1次/日；利福平0.45/次，1次/晚；吡嗪酰胺0.5/次，3次/日；链霉素0.75/次，肌注，1次/日）及保肝治疗，并给予适当补液、补血浆、血小板悬液，营养支持，加强利尿，纠正酸中毒和电解质紊乱等对症处理。

于住院第8天给予气管插管，接呼吸机辅助呼吸，行锁骨下静脉插管建立大静脉通道。同时激素增加至强的松60mg/日以加强对狼疮的治疗，减少肺结核的渗出。

在未加呼气末正压的情况下，虽有呼吸机辅助呼吸，但仍不足以纠正患者的低氧血症和低血氧饱和度的情况，并出现短暂的神志不清，和浅昏迷，考虑存在急性呼吸窘迫综合征，生化检查证实有严重的低钠血症。加呼气末正压后，血氧分压和血氧饱和度均迅速恢复正常。予高渗盐水静脉输入后，神志恢复正常。但是，患者在充分补液并强效利尿的基础上尿量并无明显增加，而且血压逐渐升高，心率加快，维持在120-140次/分左右。同时出现结膜水肿，下肢浮肿继续加重，腹胀加重至胸腔明显受压，予腹穿放腹水后症状仅缓解1-2小时。

经倍他乐克，和利尿治疗，血压和心率无明显下降，住院第9天出现1次急性左心衰，予西地兰强心并予速尿和丁脲安利尿后，心衰部分纠正。

患者因肾衰无法纠正，继而出现心力衰竭，虽在保肝治疗下，转氨酶有所改善，但粟粒性肺结核短期内不能好转，心肺肾多脏器功能衰竭形成恶性循环，终于住院第10天抢救无效死亡。

欢迎广大医务工作者参加讨论！

2008－02－03，分析与讨论

根据患者多系统受累的典型症状和体征以及试验室检查多项自身抗体阳性的特点，诊断系统性红斑狼疮，狼疮肾炎，肾病综合征，慢性肾功能不全，狼疮血液系统受累十分明确。住院第6天摄胸片发现两肺满布大小不一、边缘模糊的粟粒状阴影，考虑无反应性结核可能性最大。该病也叫类固醇性结核，继发于长期应用皮质激素。临床症状隐匿，首发症状可以不在肺部，而先出现其他系统症状如：黄疸、高热等。肺、肝、肾均可有播散，特别是造血系统受累占1/2，导致明显的骨髓抑制。也可无局灶症状。无反应性结核的组织学表现仅仅为局部渗出，无特异性。该病诊断十分困难，因为患者免疫功能低下，PPD试验很难获得阳性结果；而结核抗体、PCR查结核DNA敏感性或特异性不高；此外，患者结核病灶在肺远端，痰查结核菌阳性率很低，也不利于诊断。少数病人做肝穿或骨髓穿刺可能见到大量结核杆菌，使疾病得以确诊。

患者在狼疮肾炎，肾病综合征慢性肾功能不全的基础上于7月2日突然出现进行性少尿，尿素从10.5mmol/L升至21.5mmol/L，并最后持续恶化至35mmol/L，呈现出急性少尿型肾功能衰竭，尿毒症的改变。分析其原因，考虑狼疮肾炎，肾病综合征，严重的低蛋白血症导致大量体液从血管内漏出至组织间液中，引起血容量不足，肾灌注减少是其基础，而上述消炎痛栓的运用是导致发生急性肾功能衰竭的诱发因素。机理是，消炎痛在退热的同时还通过抑制肾脏的前列腺素E的合成，引起肾血管收缩，进一步减低的肾灌注，并形成恶性循环，发生不可逆性的急性肾功能衰竭。

我们以前分析过50例SLE死亡病例发现，SLE死因中以感染（占30%），肾衰（26%）和狼疮脑病（18%）为主，死亡组患者在感染、尿毒症和神经系统病变的发生率均显著高于非死亡组。这与国内外其它报道相似。提示感染、尿毒症和神经系统病变与SLE的死亡直接相关，是SLE死亡最重要的危险因素。该患者在SLE死亡最重要的危险因素中独占感染和肾衰两个，可见其预后之差。

首先，单是粟粒性肺结核治疗已属不易，即使积极治疗死亡率也在50%以上，该患者又存在活动性狼疮病变，需要大剂量皮质激素治疗，而长期用大剂量皮质激素肯定不利于粟粒性肺结核的吸收；本来抗结核药（异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等）就有不同程度的肝、肾毒性，尤其是异烟肼可引起致命的急性肝坏死，而患者偏偏有进行性恶化的肝肾功能损害，真是雪上加霜。一经确诊，生命即已危在旦夕，治疗又矛盾重重，预后很差。

肺结核的治疗必须遵循坚持早期、联用、适量、规律和全程使用敏感药物的合理化疗原则。过去常规采用12～18个月的“标准”疗法。自利福平问世后，与其他药物联用，发现6～9个月的短程化疗与标准化疗效果相同，故目前广泛采用短程化疗，但必须包括两种化疗药，异烟肼及利福平，具有较强的杀菌及灭菌效果。具体用药应视病情轻重、有无痰菌和细菌耐药情况而定。本例患者出现的粟粒性肺结核当属重症范畴，应使用强效的联合方案。异烟肼和利福平为必选药物，可适当加用乙胺丁醇或吡嗪酰胺。鉴于患者有肝肾损害的矛盾，应采取药物减量和/或间歇用药的方法以减低药物毒性。实验表明，结核菌与药物接触数小时后，常延缓数天生长，因此，有规律地每周用药3次，能达到每天用药同样的效果。

如果不使用呼吸机辅助呼吸，粟粒性肺结核发展引起的急性呼吸窘迫综合征可能迅速导致患者死亡。但是呼吸机的使用仅能使患者的呼吸有了保障，不能阻止肾功能不断地恶化。在少尿、大量蛋白尿、低蛋白血症等综合因素作用下，大量体液从血管渗出至组织间隙，引起大量腹水，后者向上压迫肺部，限制呼吸，向后压迫肾动脉，加重肾血流不足，而腹水本身又是血容量不足的原因之一。这些因素共同形成恶性循环。这一循环的关键环节是增加尿量，但患者的尿量始终对速尿和丁脲胺等强效利尿剂不敏感，液体的出入量很难达到理想的平衡，使得患者的肾功能难于逆转。

消炎痛等非甾体类抗炎药通过两个机制影响肾脏，主要是抑制肾脏前列腺素E的合成，使肾血管收缩，降低肾小球滤过率，其次是引起肾间质性病变，破坏肾小管的浓缩稀释功能。本例患者的经验证实，狼疮患者在出现慢性肾功能不全的情况下，消炎痛可能会诱发严重的急性肾功能衰竭。应引起广泛关注。

这类药物同样可以引起造血组织的抑制。虽说粟粒性肺结核也可引起骨髓抑制，本例患者出现严重的全血细胞下降，也不能除外消炎痛的不良作用。

最后，我们的经验提示，非甾体抗炎药在狼疮仅限用于发热、关节肌肉酸痛、关节炎、浆膜炎，而无明显内脏或血液病变的轻症患者。

本病例经验教训