药物性肝病

药物性肝病MedicamentousliverlesionDrug-inducedK71中医：黄疸，胁痛，郁症，湿病。是药物所致的肝脏损伤。是指在药物治疗过程中，由于药物对肝脏的毒性或机体对药物的反应，而引起的肝脏损害。能引起肝脏损害的药物很多，大致可归纳为两大类，一类是对肝脏具有较明显或一定毒性的药物，一类是药物虽无明显毒性，但可致过敏反应或药物代谢异常产生有毒物质，而造成肝脏损害。吴笑春：《药源性疾病诊治手册》肝脏是药物浓集、转化和代谢的主要器官，在药物代谢中起着重要的作用。因此，药物本身或其代谢产物也可影响和损害肝脏，严重者可造成死亡。在药物不良反应损害中，有10％一15％为肝脏疾病。吴笑春：《药源性疾病诊治手册》肝脏毒性药物可分为直接和特异体质性和特异反应性两种。直接肝脏损害是剂量依赖性肝脏损害与个体的用药剂量相关；特异体质性肝脏损害与个体用药的剂量无关，与个体易感性有关。与直接肝损害药物相比，特异反应性肝脏损害药物发生反应的频率低，有一段的暴露间隔，一些特异反应性药物肝脏损害时，常常由免疫反应介导。许多药物性肝脏损害存在两种机制，即特异反应性损害和直接肝损害同时发生；这些药物常常在实验室里表现为剂量依赖性损害，在临床上表现为特异反应性损害。其损害类型有：（一）胆管系统损伤表现为胆红素和碱性磷酸酶明显增高，转氨酶轻度或中度增高。临床表现为明显的黄疸和皮肤搔痒。可分为肝内胆汁郁积型和毛细胆管梗阻型。肝内胆汁郁积型黄疸表现为碱性磷酸酶正常或轻度增高，而毛细胆管梗阻型表现为碱性磷酸酶明显增高可至正常值3倍。在形态学方面，前者表现轻度或无肝细胞及门脉炎症；后者表现为明显的门脉炎症及轻度的肝细胞损伤。（二）肝细胞损伤表现为不同程度的转氨酶水平增高。其损伤与病毒性肝炎相似，表现可从无症状至爆发性肝炎。严重者可有发热、黄疸、厌食、恶心、呕吐及上腹不适。约有10％的患者发生致命性肝损害。（三）混合性肝脏损伤即有肝细胞损伤，亦伴有胆管梗阻。形态上常表现为胆管梗阻及肝细胞损伤；临床表现为黄疸、转氨酶（正常值的10倍）和碱性磷酸酶升高（正常值的3倍）。脂肪肝是药物引起的另一种肝脏损伤的形态学改变；1.大泡样脂肪浸润：较常见，大量的脂肪球占据细胞浆、细肥核，居细胞边缘。此型脂肪肝患者常有轻度肝脏损害，多无临床症状，有时诉轻度上腹疼痛，但可能出现肝大或肝区触痛。实验室检查常正常。有时偶见转氨酶和碱性磷酸酶轻度增高。2.微泡样脂肪浸润以脂肪小滴散布在细胞浆内为特点。此型肝脏损害较明显，表现为中-重度肝功能异常，严重者可出现肝性脑病、高脂血症和低球蛋白血症。药物还可引起肝脏血管系统改变及导致肝脏肿瘤。（一）症状：急性药物性肝损害的临床症状，酷似急性黄疸型或无黄疸型病毒性肝炎，如乏力、纳差、上腹不适、右胁痛、恶心、呕吐或尿黄等，以过敏反应为主者，则常伴有发热、皮疹、关节酸痛等。慢性药物性肝损害的临床表现较隐蔽，引起慢活肝或肝硬化时的症状、体征及实验室检查，与其他病因所致的慢活肝、肝硬化相同或相似。（二）体征：肝肿大，伴有触痛，皮肤巩膜黄染，浅表淋巴结肿大等。袁孟彪：《医师速查丛书・内科速查-第一册》药物性肝病的临床表现与药物的种类及发病机制有关。临床上一般分为肝细胞损害型、胆汁淤滞型及混合型。（一）肝细胞损害型：1.肝炎型：类似一般病毒性肝炎，黄疸出现前有乏力、纳差、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状，但一般无发热，肝脾可肿大伴压痛。ALT、AST明显升高。2.脂肪肝型：临床特点为脂肪肝、氮质血症、胰腺炎，病人有感染史，连续用药3-5d后，出现类似肝炎的症状，血清转氨酶明显升高。碱性磷酸酶正常或轻度升高，肾功能减退出现少尿，血尿素氮增高。（二）肝内淤滞型：1.单纯胆淤型：起病隐袭，常无前驱症状，发病时无发热、皮疹或嗜酸粒细胞增高。ALT增高，黄疸较轻，甲基睾丸酮引起者，碱性磷酸酶和胆固醇大多正常。2.淤滞伴炎症型：类似急性肝炎，可有先驱期，伴发热、皮肤瘙痒和黄疸。但消化道症状轻。生化检查、AKP明显增高。胆固醇也增高。（三）混合型：以肝损害表现为主，伴有不同程度淤胆，同时有肝外器官韵损害，如皮疹、心肌炎、间质性肾炎等。（一）肝硬化。（二）肝性脑病。（一）肝功能检查以血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶和胆红素升高最为常见，可有碱性磷酸酶、转肽酶升高以及BSP滞留和凝血酶原时间延长。（二）B型超声检查可见肝脏增大、弥漫性肝实质改变或脂肪肝等征象。（三）肝活检（必要时）见汇管区大量嗜酸细胞浸润及胆汁淤积。（四）.HAV，HBV等各项抗原-抗体反应均阴性。袁孟彪：《医师速查丛书・内科速查-第一册》（一）外周血嗜酸性粒细胞增加。（二）肝脏血清酶有不同程度升高。（三）血中可查到抗核酸抗体和抗线粒体抗体等自身抗体。.（一）用药后1-4周（或更长时间）出现肝内淤胆或肝细胞损害表现。（二）初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏症状。（三）末梢血中嗜酸性细胞>0.06。（四）甲、乙、丙各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起的肝内淤胆或肝细胞损伤。（五）具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病诊断。（六）再次应用相同药物，可再度发生损害。具有上述1和5项，再加其他项的任何两项，即可考虑为药物性肝病。吴笑春：《药源性疾病诊治手册》（一）用药与临床症状出现的时间关系1.用药至症状出现或检查异常的时间在4d～8周内。2.从停药至症状出现的时间在0～7d。3.停药至检查正常的时间：胆汁淤积＜6个月或肝细胞损伤＜2个月。（二）排除其他原因排除病毒性肝炎、酒精性肝炎、阻塞性黄疸等因素，则药物性肝损害的可能性大。（三）肝外症状患者有出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸粒细胞增多（>60%）等多项肝外症状将有助于药物性肝损害的诊断。（四）激发试验有意或无意再次用药而导致症状重新出现是确立药物性肝损害的有力证据。（五）其他所用药物有肝损伤的报道亦对诊断有帮助。主要需与急、慢性病毒性肝炎，其他原因引起的黄疸以及脂肪肝等相鉴别。首先应停用肯定或可能导致本病的药物。适当休息和加强营养，进高热量、高蛋白质、富含维生素和低脂肪饮食。补充维生素B、C及E、肝泰乐等。过敏所致的药物性肝病或黄疸较明显者，可短期试用糖皮质激素治疗。丙谷胺有促进胆汁分泌作用，对退黄和止痒有一定的疗效。某些药物性淤胆，可试用苯巴比妥。联苯双酯对防治药物性肝损伤具有良好的作用袁孟彪：《医师速查丛书・内科速查-第一册》（一）立即停用对肝有损害的药物。（二）促进药物从体内排除。（三）卧床休息，补充足够热量，给以高蛋白、高维生素饮食，补充维生素B和C、E、K，维持水、电解质平衡。（四）选用有解毒作用的药物。（五）有过敏、黄疸较深、病情较重者，可适当用肾上腺皮质激素治疗。（六）肝内淤滞者可用门冬酸钾镁、苯巴比妥、胆酪胺、茵栀黄注射液治疗。（七）保肝治疗：可给予半胱氨酸、谷光甘肽、水飞蓟素、齐墩果酸、促肝细胞生长素、马洛替酯、丹参、当归等治疗。吴笑春：《药源性疾病诊治手册》（一）一旦怀疑药物原因引起肝脏损害，应及时停药，以免造成严重的后果。（二）急性中毒者应及时清除胃肠残留毒物或药物，可用催吐、洗胃、导泻和活性炭吸附等方法。（三）促进体内毒物或药物清除，可供选用的方法有血液透析、血液灌流、血浆置换等。支持疗法，应保持水、电解质和氨基酸平衡，保证足够的能量，适当应用细胞膜保护剂和修复剂。（四）应用解毒剂，如谷胱甘肽可用于抗肿瘤药、抗结核药、抗精神失常药等引起的中毒性肝病。（五）若药物性肝脏损害属高敏反应或特异质反应，可以考虑应用糖皮质激素。（六）对于致死性肝功能衰竭可以进行肝脏移植以挽救患者生命。预防药物性肝病的重点：（一）避免滥用不必要的药物。（二）用药前重视药物过敏史的询问。（三）需较长时期应用某些药物时，应定期化验血清转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶、转肽酶，有肝肾疾病史及老年患者，尤应提高警惕。急性药物性肝病如能及早停药，预后多良好，经过适当治疗，1-3个月内可逐渐恢复。但少数重症病例可导致肝功能衰竭，甚至死亡。慢性药物性肝病由于未能及时发现而停药者，预后常较差，造成肝硬化及慢性肝内郁胆型发展为胆汁性肝硬化的病例，预后多不良。吴笑春：《药源性疾病诊治手册》应用有肝损害作用的药物之前，应尽量避免可导致肝损害的长期用药和联合用药。对于老年人、儿童和患肝、肾疾病者，应根据药代动力学和药效动力学特征制定合理的给药方案，并在用药过程中注意监测肝功能，以避免药物性肝损害的发生。能引起肝脏损害的中药，尚无系统的研究，从少数中药中毒的病例及对某些中药的实验结果看，有的中药对肝脏具有较明显的毒性作用，如黄药子（黄独）、雷公藤、斑蝥、黄丹（铅丹）、苍耳子粉、鱼胆等；有的中药对肝脏有轻微或一定的毒性，大剂量或长期使用亦可致肝脏损害，如朱砂、雄黄、常山、贯众、半夏、川楝子、艾叶、千里光、冬青叶、丁香、天花粉、合欢皮以及五倍子、诃子、石榴皮、肉豆蔻、虎杖、地榆等。其中某些中药所含水解型鞣质，为致肝损伤的毒性物质，在粘膜或创面吸收过量，可致肝小叶中心坏死。从中医角度看，急性药物性肝病所引起的症候，除肝脏的本病外，并与胆及脾胃密切相关。肝主疏泄，与胆相表里，与脾胃相克相生。肝病失其疏泄功能，影响胆汁的正常排泄而外溢，也使脾胃升降功能失调。脾主运化，脾失健运，湿浊内生，湿郁化热，湿热蕴结脾胃、肝胆，引起黄疸及其他类似病毒性肝炎的症候。辨证分型：（一）湿热熏蒸证：证候：身目黄色鲜明，恶心，呕吐，纳呆，腹胀，胁痛，倦怠无力，小便黄赤，大便秘结或溏，或有发热，脉弦滑或数，舌苔黄腻。证候分析：湿热内蕴，肝胆疏泄失常，胆汁外溢而显身目发黄，气机郁滞而出现胁痛；湿热阻郁脾胃升降失常，可见恶心，呕吐、纳呆、腹胀、大便不调等症，黄色鲜明（阳黄），大使秘结，小便黄赤，舌苔黄腻等，均为湿热或里热之象。（二）肝气郁结证：证候：胁肋胀痛，脘痞腹胀，恶心嗳气，纳食不香，脉弦，舌质淡红，苔薄白。证候分析：肝失疏泄，气机郁滞不畅，而致胁肋胀痛，肝郁乘脾，肝脾（胃）不和，脾胃升降失调，而见脘痞腹胀、恶心嗳气、纳食不香等症。（一）辨证分型治疗：1.湿热熏蒸证：治法：清利湿热。方药：茵陈蒿汤、栀子柏皮汤、茵陈五苓散合方加减。方中茵陈、栀子、黄柏、大黄清热祛湿，利胆退黄，白术、茯苓、猪苓、泽泻健脾祛湿。黄疸较明显者，可选加郁金、公英、金钱草、威灵仙等药；恶心呕吐选加半夏、竹茹、旋覆花、代赭石、苏梗等药。2.肝气郁结证：治法：疏肝解郁，调理脾胃。方药：逍遥散加减。方中柴胡疏肝理气，白芍柔肝止痛，当归养血，茯苓、白术、甘草健脾和胃。胁痛明显者加元胡、香附；恶心加陈皮、半夏；嗳气加苏梗；纳食不香加焦三仙。（二）简易方治疗：1.绿豆甘草汤：绿豆60g，甘草30g，煎汤代饮料。2.退黄方：茵陈30g，公英30g，茯苓15g，大黄5g，甘草10g，水煎服。3.降酶方：白花蛇舌草30g，茯苓15g，柴胡12g，甘草10g，水煎服。急性药物性肝病轻症患者，症状不明显时，除给予一般保肝西药外，可服上述简易中药方治疗，ALT升高者，可加服联苯双酯滴丸。症状较明显、黄疸以及慢性药物性肝病，则宜根据辨证论治要求服用中药汤剂治疗。对少数重症患者，需积极采用中西医两法进行抢救。1.袁孟彪：《医师速查丛书・内科速查-第一册》，山东科技出版社，2002，P251；2.吴笑春：《药源性疾病诊治手册》，人民军医出版社，2005，P183