药物性肝损伤的致病机制

时间 : 2009-11-26 10:30:09 来源：liver.mz16.cn

[摘要]

　　药物性肝损伤是一类常见的药源性疾病，可导致药源性肝病，中毒性肝炎，各种肝内血管病变及各种良性和恶性肿瘤。

　　1　药物性肝损伤类型

　　1.1　肝细胞中毒型肝损害　药物的肝脏毒性反应可表现为各种病变。肝细胞坏死，表现为肝细胞性黄疸，临床征候群近似病毒性肝炎;急性脂肪变性，其临床特点和生化改变，与妊娠急性脂肪肝和Reye综合征相似。

　　1.2　肝内胆汁瘀积型肝损害　即肝细胞-毛细胆管型胆汁瘀积。临床表现为毛细胆管、肝细胞和星状细胞内有胆汗瘀积，肝细胞呈气球样变化，羽毛状变性和灶性坏死。毛细胆管型胆汁瘀积，主要为肝小叶中心区有胆汁瘀积，毛细胆管内有胆栓，肝细胞和枯否细胞内有胆色素沉着。易致药物有性激素、氯丙嗪、红霉素。

　　1.3　混合型肝损伤　混合型肝细胞-毛细胆管型。特点是具有上述肝细胞-毛细血管胆汁瘀积临床表现，血清转氨酶升高较明显。

　　1.4　慢性肝炎型　特点是肝小叶周围区碎状坏死和小叶内灶性坏死，肝细胞嗜酸性变，嗜酸性小体形成。肝硬化型，可见脂肪变性，肝细胞气球样变化和坏死、纤维化，最终形成肝硬化。

　　2　药物性肝损伤机制

　　2.1　致肝细胞损伤的机制

　　2.1.1　共价结合　药物本身或其代谢物呈共价结合，导致肝细胞损伤。药物本身引起的肝毒性（直接肝毒性）呈剂量依赖性，通常见于实验动物。除肝脏外，其他器官也受到损害，而且肾损害比肝损害更为重要。CCl4抑制蛋白质的合成，是药物直接肝毒性的典型例子;黄曲霉素B1可使加合物连接在DNA的鸟呤残基上而抑制DNA的复制及转录，二乙基醚与原生质胞浆结合，抑制蛋白质的合成;大剂量水和酸，酒石酸锑镁钾及同位素胶体金198的衰变物汞98均具有直接的肝毒性。对于某些药物来说，其肝毒性与它的肝中浓度有关。有人比较几种头孢菌素，其中头孢噻啶（头孢Ⅱ号）和头孢硫脒在肝中浓度较高，其毒性也较大。

　　在许多情况下，往往由于药物的毒性代谢产物引起肝细胞损伤。一些无毒药物被药酶活化成强烷化剂、芳基化剂或环化剂，后者与肝脏大分子（酶、生物膜上结构蛋白质）共价结合，造成肝细胞坏死。最明显的例子是对乙酰氨基酚的肝毒性，超剂量口服8～15g即可发生严重肝坏死，此时谷胱甘肽（GSH）被耗竭，代谢物能使亲核性大分子芳基取代。GSH能与代谢物共价结捕集自由基，是体内主要的解毒剂。当毒性代谢物的量超过GSH的解毒能力时，则出现肝坏死。N-乙酰半胱氨酸（氮易净）的活性硫基易与代谢物结合，可作为对乙酰氨基酚传统的解毒剂，但必须在中毒早期（用药8～12小时）使用，即在代谢物组织结合之前使用才有效。

　　2.1.2　免疫性肝损伤　药物或其他物质作为半抗原，可与体内蛋白质结合成抗原，损伤肝细胞膜，造成免疫性损伤，引起重症病毒性肝炎。氟烷的代谢物能与肝脏蛋白质和脂蛋白共价结合形成半抗原，在易感人群中促进自身免疫性肝炎。具有该反应的常见药有呋喃妥因;其次是异烟肼、氟烷等，酮康唑、卡托普利也能引起急性肝症状。