子宫内膜异位症

【病理】子宫内膜异位症的主要病理变化为异位内膜随卵巢激素的变化而发生周期性出血，伴有周围纤维组织增生和粘连形成，以致在病变区出现紫褐色斑点或小泡，最后发展为大小不等的紫蓝色实质结节或包块，但可因病变发生部位和程度不同而有所差异。1.巨检（1）卵巢:卵巢子宫内膜异位症最多见，约80％患者病变累及一侧卵巢，双侧卵巢同时波及者约为50％。病变早期在卵巢表面上皮及皮层中可见紫褐色斑点或小泡，随着病变发展，卵巢内的异位内膜可因反复出血而形成单个或多个囊肿，但以单个为多见，称为卵巢子宫内膜异位囊肿。囊肿内含暗褐色粘糊状陈旧血，状似巧克力液体，故又称为卵巢巧克力囊肿。囊肿大小不一，一般直径多在5～6cm以下，但最大者直径可达25cm左右。当囊肿增大时，整个卵巢表面呈灰蓝色。由于经期时囊肿内出血增多，囊腔内压力增高，囊壁可出现小的裂隙并有极少量血液渗漏至卵巢表面，但裂隙随即被漏出物引起的腹膜局部炎性反应和组织纤维化所闭合，并导致卵巢与其邻近的子宫、阔韧带或乙状结肠等紧密粘连，故卵巢多固定在盆腔内，不能活动。若手术时将卵巢强行与其周围组织游离，囊壁往往破裂，流出粘稠的暗褐色陈旧血液。上述卵巢与周围器官或组织紧密粘连是卵巢子宫内膜异位囊肿临床特征之一，并可借此与其他出血性卵巢囊肿相鉴别。（2）宫骶韧带、直肠子宫陷凹和子宫后壁下段:这些部位处于盆腔后部较低或最低处，与经血中的内膜碎屑接触机会最多，故为内膜异位症的好发部位。早期宫骶韧带、直肠子宫陷凹或子宫后壁下段有散在紫褐色出血点或颗粒状散在结节。随病变发展，子宫后壁与直肠前壁粘连，直肠子宫陷凹变浅，甚至完全消失，严重者直肠子宫陷凹内的异位内膜向直肠阴道隔发展，在隔内形成包块，并向阴道后穹隆或直肠腔凸出，但极少穿透阴道或直肠粘膜层。（3）宫颈:内膜异位累及宫颈者较少。病灶可位于表浅的粘膜面或深部间质内。浅表者多系子宫内膜直接种植所致，在宫颈表面可见暗红色或紫蓝色小颗粒，月经期略增大，易被误诊为宫颈腺囊肿。深部病灶可能系直肠子宫陷凹异位灶直接蔓延而来，在宫颈剖面可见紫蓝色小点或含陈旧血液的小囊腔。（4）输卵管:一般直接累及粘膜者少，偶可在其管壁浆膜层见到紫褐色斑点或小结节。输卵管常与其周围病变组织粘连，甚至因扭曲而影响其蠕动，但管腔多通畅。（5）腹膜:早期病变通过腹腔镜检查，除在盆腔内见到典型的色素沉着子宫内膜异位病灶外，还可在一些早期病例发现无色素的早期子宫内膜异位腹膜病灶，其中有白色混浊腹膜灶、火焰状红色灶、腺样息肉灶和卵巢下粘连等。这些无色素灶发展为典型的色素灶约需时6～24个月。2.镜下检查在病灶中可见到子宫内膜上皮、内膜腺体或腺样结构、内膜间质及出血。但异位内膜反复出血后，上述典型的组织结构可能被破坏而难以发现，以致出现临床和镜下病理所见不一致的现象，即临床表现极典型。但内膜异位的组织病理特征极少。由于内膜异位的出血是来自间质内血管，而不是来自腺上皮或腺体，故在镜检时能找到少量内膜间质细胞即可确诊本病。若临床表现和手术时肉眼所见病理改变十分典型，即使镜检下仅能在卵巢的囊壁中发现红细胞或含铁血黄素的巨噬细胞等出血证据，亦应视为子宫内膜异位症。据报道无色素早期子宫内膜异位病灶镜下病检时，一般可见到典型的异位内膜组织。异位内膜虽可随卵巢周期变化而有增生和分泌改变，但其改变不一定与子宫内膜同步，且往往仅表现为增生期改变，此可能与异位内膜周围组织纤维化以致血供不足有关。内膜异位症一般极少发生恶变。

【临床分期】子宫内膜异位症的分期方案甚多。1985年美国生殖学会（AFS）提出修正的子宫内膜异位症分期法较为明确，有利于评估疾病严重程度及选择治疗方案，从而能准确比较和评价各种不同疗法的优劣。此分期法需经腹腔镜检查或剖腹探查确诊，并要求详细观察和记录内膜异位病灶部位、数目、大小、深度和粘连程度，最后以评分法表达。修正的AFS分期法见表，此分期法的优点是内容全面、客观，但临床上尚难普遍推广。【临床表现】1.症状因人而异，且可因病变部位不同而出现不同症状。约20％患者无明显不适。（1）痛经和持续下腹痛:继发性痛经是子宫内膜异位症的典型症状，且多随局部病变加重而逐年加剧。疼痛多位于下腹部及腰骶部，可放射至阴道、会阴、肛门或大腿，常于月经来潮前1-2日开始，经期第一日最剧，以后逐渐减轻，至月经干净时消失。疼痛的程度与病灶大小并不一定成正比。病变严重者如较大的卵巢子宫内膜异位囊肿可能疼痛较轻，而散在的盆腔腹膜小结节病灶反可导致剧烈痛经。偶有周期性腹痛出现稍晚而与月经不同步者。少数晚期患者诉长期下腹痛，至经期更剧。（2）月经失调：15～30％患者有经量增多、经期延长或经前点滴出血。月经失调可能与卵巢无排卵、黄体功能不足或同时合并有子宫腺肌病或子宫肌瘤有关。（3）不孕:正常妇女不孕率约为15%，内膜异位症患者可高达40%。重度子宫内膜异位症患者不孕的原因可能与盆腔内器官和组织广泛粘连和输卵管蠕动减弱，以致影响卵子的排出、摄取和受精卵的运行有关。但盆腔解剖无明显异常的轻症患者亦可导致不孕，说明不孕的原因绝非单纯局部解剖异常所致。现多认为内膜异位患者的不孕还可能与下列因素有关:①黄体期功能不足:内膜异位症患者卵泡和黄体细胞上的LH受体数量较正常妇女为少，以致黄体期黄体分泌不足而影响受孕。②未破卵泡黄素化综合征（LUFS）:此病征为卵巢无排卵，但卵泡细胞出现黄素化，患者虽体温呈双相，子宫内膜呈分泌期改变，但无受孕可能。其诊断依据是在应有的排卵期后4-10日，腹腔镜检时，卵巢表面未见排卵孔;在LH高峰后2日，B型超声检查时卵泡仍继续生长;月经周期中，腹腔液量无增加，特别是腹腔液中雌激素和孕激素水平无突发性增高。有报告证实内膜异位症患者LUFS的发生率较正常妇女显著增高，故多并发不孕。Konincks则提出由于LUFS存在，腹腔液中雌、孕激素水平低下，不足以抑制逆流至腹腔内的内膜细胞种植，因而导致盆腔内膜异位症，故认为LUFS正是内膜异位症的发病原因。但此学说尚未为人们所认同。③自身免疫反应:内膜异位症患者体内B淋巴细胞所产生的抗子宫内膜抗体，可干扰早期受精卵的输送和着床，腹腔内巨噬细胞增多亦可吞噬精子和干扰卵细胞的分裂从而导致不孕。（4）性交痛:性交时由于宫颈受到碰撞及子宫的收缩和向上提升，可引起疼痛，一般表现为深部性交痛，多见于直肠子宫陷凹有异位病灶或因病变导致子宫后倾固定的患者，且以月经来潮前性交痛更为明显。（5）其他特殊症状:肠道子宫内膜异位症患者可出现腹痛、腹泻或便秘，甚至有周期性少量便血。便血一般为肠粘膜充血而非粘膜溃破出血所致。严重的肠道内膜异位症可因直肠或乙状结肠肠腔受压而出现肠梗阻症状。异位内膜侵犯膀胱肌壁可在经期引起尿痛和尿频，但多因严重的痛经症状所掩盖而被忽略。异位内膜侵犯和压迫输尿管时，可出现一侧腰痛和血尿，但极罕见。此外，身体其他任何部位有内膜异位种植和生长时，均可在病变部位出现周期性疼痛、出血或块物增大，典型病例如剖宫取胎术后的腹壁瘫痕子宫内膜异位，术后每当经期时出现腹部瘢痕疼痛，并可在搬痕深部们到剧痛的包块，月经净后疼痛缓解，但下次经期时又复发作，且随时日延长，包块逐渐增大，腹痛亦多加剧。除上述各种特殊症状外，卵巢子宫内膜异位囊肿破裂时，陈旧的暗黑色粘稠血液流人腹腔可引起突发性剧烈腹痛，伴恶心、呕吐和肛门坠胀。疼痛多发生在经期前后或经期，其症状类似输卵管妊娠破裂。2.体征除巨大的卵巢子宫内膜异位囊肿可在腹部扪及囊块和囊肿破裂时可出现腹膜刺激征外，一般腹部检查均无明显异常。典型的盆腔子宫内膜异位症在盆腔检查时，可发现子宫多后倾固定，直肠子宫陷凹、宫骶韧带或子宫后壁下段等部位扪及触痛性结节，在子宫的一侧或双侧附件处们到与子宫相连的囊性偏实不活动包块，往往有轻压痛。若病变累及直肠阴道隔，可在阴道后穹隆部扪及甚至可看到隆起的紫蓝色斑点、小结节或包块。

【诊断及鉴别诊断】凡育龄妇女有继发性痛经进行性加重和不孕史，盆腔检查时们及盆腔内有触痛性结节或子宫旁有不活动的囊性包块，即可初步诊断为子宫内膜异位症。但临床上尚需借助下列辅助检查，特别是腹腔镜检查和活组织病检方能最后确诊和确定期别。l.B型超声检查可确定卵巢子宫内膜异位囊肿的位置、大小和形状，偶能发现盆腔检查时未能扪及的包块。B超显示卵巢内膜异位囊肿壁较厚，且粗糙不平，与周围脏器特别是与子宫粘连较紧。囊肿内容物呈囊性、混合性或实性，但以囊性最多见。由于囊肿的回声图像并无特异性，故不能单纯根据B超图像确诊。2.CA125值测定子宫内膜异位症患者血清CAl25值可能升高，但一般不超过2O0U/ml。虽然卵巢癌患者的CAl25值远较内膜异位症为高，但两者间的升高值有一定范围的重叠，故临床上无法单独利用此测定值将两者加以鉴别。CAl25测定还可用于监测内膜异位症病变活动情况，若药物或手术治疗有效时，CA125值下降，复发时又升高。3.腹腔镜检查是目前诊断子宫内膜异位症的最佳方法，特别是对盆腔检查和B型超声检查均无阳性发现的不育或腹痛患者更是唯一手段，往往在腹腔镜下对可疑病变进行活检即可确诊为子宫内膜异位症。此外，子宫内膜异位症的临床分期也只有在腹腔镜检或剖腹探查的直视下方可确定。子宫内膜异位症易与下列疾病相混淆，应予鉴别:①卵巢恶性肿瘤:患者一般情况差，病情发展迅速，腹痛、腹胀为持续性。检查除扪及盆腔内包块外，常发现有腹水。B超图像显示肿瘤包块以实性或混合性居多，形态多不规则。凡诊断不明确时，应尽早剖腹探查;②盆腔炎性包块:以往多有急性盆腔感染和反复感染发作史，疼痛不仅限于经期，平时亦有腹部隐痛，且可伴有发热。抗炎治疗有效。③子宫腺肌病:痛经症状与子宫内膜异位症相似;甚至更剧烈。子宫多呈对称性增大，且质地较正常子宫硬。经期检查时，子宫压痛明显。应注意此病亦可与子宫内膜异位症合并存在。【预防】1.防止经血逆流先天性生殖道畸形如阴道横隔、残角子宫、无孔处女膜、宫颈闭锁或后天性炎性阴道狭窄、宫颈管粘连等所引起的经血潴留，均应及时手术治疗，以免经血逆流入腹腔。经期一般不作盆腔检查，若有必要、应避免重力挤压子宫。2.避免手术操作所引起的子宫内膜异位凡进入宫腔内的经腹手术，特别是中孕期剖宫取胎术，均应用纱布垫保护好子宫切口周围术野，以防宫腔内容物溢入腹腔和腹壁切口;缝合子宫壁时，应避免缝针穿透子宫内膜层;关闭腹腔后，需用生理盐水洗净腹壁切口。月经来潮前禁作各种输卵管通畅试验，以免将子宫内膜推注入腹腔。宫颈及阴道手术包括宫颈电烙、激光和微波治疗以及整形术等均应在月经干净后3-7日内进行，以免下次月经来潮时脱落的子宫内膜种植在尚未愈合的手术创面。人工流产负压吸宫术时，吸管应缓慢拨出，否则腔内外压差过大，宫腔内血液和内膜有随负压而被吸入腹腔内的危险。3.药物避孕有学者认为长期服用避孕药抑制排卵，可促使子宫内膜萎缩和经量减少，因而经血及内膜碎屑逆流至腹腔的机会亦相应减少。

【治疗】应根据患者年龄、症状、病变部位和范围以及对生育要求等不同情况加以全面考虑。原则上症状轻微者采用期待疗法;有生育要求的轻度患者先行药物治疗，病变较重者行保守手术;年轻无继续生育要求的重度患者可采用保留卵巢功能手术辅以激素治疗;症状和病变均严重的无生育要求患者可考虑根治性手术。现分述如下:1.期待疗法适用于病变轻微、无症状或症状轻微患者，一般可每数月随访一次。若经期有轻微疼痛时，可试给前列腺素合成酶抑制剂如吲哚美辛、萘普生、布洛芬或双氯芬酸钠等对症治疗。希望生育的患者，应作有关不孕的各项检查如输卵管通液试验或子宫输卵管碘油造影，特别是在腹腔镜检查下行输卵管美蓝液通液试验，必要时解除输卵管粘连扭曲，以促使尽早受孕。一且妊娠，病变组织多坏死、萎缩，分娩后症状可缓解，甚至病变完全消失，且不再复发。期待疗法期间，若患者症状和体征加剧时，应改用其他较积极的治疗方法。2.药物治疗:由于妊娠和闭经可避免发生痛经和经血逆流，并能导致异位内膜萎缩退化，故采用性激素治疗导致患者较长时间闭经已成为临床上治疗内膜异位症的常用药物疗法。但对较大的卵巢子宫内膜异位囊肿，特别是卵巢包块性质尚未十分确定者则不宜用性激素治疗。目前临床上采用的性激素疗法如下:（1）短效避孕药:避孕药为高效孕激素和小量乙炔雌二醇的复合片，连续周期服用，不但可抑制排卵起到避孕作用，且可使子宫内膜和异位内膜萎缩，导致痛经缓解和经量减少，并可因此而避免经血及脱落的子宫内膜经输卵管逆流及种植腹腔的可能。服法与一般短效口服避孕药相同。此疗法适用于有痛经症状，但暂无生育要求的轻度子宫内膜异位症患者。（2）高效孕激素:Kistner（1956年）最早采用乙炔雌二醇和高效孕激素长期连续服用9个月，造成类似妊娠的人工闭经以治疗子宫内膜异位症，故称假孕疗法。由于大剂量乙炔雌二醇导致恶心呕吐、乳房胀等严重副反应，患者大多难以坚持，故目前己废弃此法而改用单纯大剂量高效孕激素连续服药进行治疗。高效孕激素抑制垂体促性腺激素的释放和直接作用于子宫内膜和异位内膜，导致内膜萎缩和闭经。常用的高效孕激素有甲羟孕酮20～5Omg/d连续6个月，或醋酸炔诺酮5mg/d，连续6个月，亦可采用醋酸甲羟孕酮避孕针（如depo-provera）l5Omg肌注，每月一次连续6个月或羟孕酮25Omg肌注，每两周一次共6个月。以上药物的副反应有不规则点滴出血、乳房胀、体重增加等，若有点滴出血时，可每日加服妊马雌酮0.625mg或己烯雌酚0.5mg以抑制突破性出血。一般停药数月后，月经恢复正常，痛经缓解，受孕率增加。（3）达那唑:达那唑为合成的17α-乙炔睾酮衍生物，自1971年起即开始应用于治疗内膜异位症，此药能阻断垂体促性腺激素的合成和释放，直接抑制卵巢甾体激素的合成，以及有可能与靶器官性激素受体相结合，从而使子宫内膜萎缩导致患者短暂闭经，故称假绝经疗法。达那唑用法为200mg，每日2-3次，从月经第一日开始，持续用药6个月。若痛经不缓解或不出现闭经时，可加大剂量至2OOmg每日4次。药物副反应有体重增加、乳房缩小、痤疮、皮脂增加、多毛、声音改变、头痛、潮热、性欲减退、肌痛性痉挛等，但其发生率低，症状多不严重，患者一般能耐受。由于达那唑大部分在肝内代谢，己有肝功能损害者不宜服用。用药期间，肝释放的转氨酶显著升高时应停药，停药后即可迅速恢复正常。达那唑适用轻度或中度子宫内膜异位症但痛经明显或要求生育的患者。一般在停药后4-6周月经恢复，治疗后可提高受孕率，但此时内膜仍不健全，可待月经恢复正常2次后再考虑受孕为宜。（4）孕三烯酮:是19-去甲睾酮甾类药物，有抗孕激素和抗雌激素作用，用于治疗内膜异位症的疗效和副反应与达那唑相同，但远较达那唑的副反应为低，由于此药在血浆内半衰期长达24小时，故可每周仅用药两次，每次2.5mg，于月经第一日开始服药，连续用药6个月。由于此药对肝功能影响较小，故很少因转氨酶过度升高而中途停药。（5）促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）:天然的促性腺激素释放激素（GnRH）为下丘脑分泌和脉冲式释放至门脉循环以调节垂体LH和FSH的短效十肽。GnRHa为人工合成的十肽类化合物，其作用与天然的GnRHa相同，能促进垂体细胞释放LH和FSH，但因其与垂体GnRH受体的亲和力强，且对肽酶分解的感受性降低，故其活性较天然的GnRH高数十倍至百倍。若长期连续应用GnRHa，垂体GnRHa受体被耗尽，将对垂体产生相反的降调作用，即垂体分泌的促性腺激素减少从而导致卵巢分泌的激素显著下降，出现暂时性绝经，故一般称此疗法为“药物性卵巢切除”。目前临床上应用的多为亮丙瑞林缓释剂或戈舍瑞林缓释剂。用法为月经第一日皮下注射亮丙瑞林3.75mg或皮下注射戈舍瑞林3.6mg，以后每隔28日再注射一次，共3-6次。用药第二个月后一般可达到闭经，其疗效与达那唑治疗相近，均可缓解痛经症状和提高受孕率。此药的副反应主要为雌激素过低所引起的潮热、阴道干燥、性欲减退及骨质丢失等绝经症状，但无达那唑所引起的体重增加、痤疮、转氨酶升高等副反应。一般认为骨质丢失可在停药后逐渐回复正常。如用药达3个月以上，现主张给予反加疗法，即同时给予妊马雌酮0.625mg加甲羟孕酮2mg每日1次或7-甲异炔诺酮2.5mg每日1次，以防止骨质丢失。3.手术治疗除通过诊断性腹腔镜检查术以确诊内膜异位症和进行手术分期外，内膜异位症的手术治疗适用于:①药物治疗后症状不缓解，局部病变加剧或生育功能仍未恢复者;②卵巢内膜异位囊肿直径>5～6cm，特别是迫切希望生育者。根据手术范围的不同，可分为保留生育功能、保留卵巢功能和根治性手术3类。（1）保留生育功能手术:适用于年轻有生育要求的患者，特别是采用药物治疗无效者。手术范围为尽量切净或灼除内膜异位灶，但保留子宫和双侧、一侧或至少部分卵巢。手术可经腹腔镜或剖腹直视下进行。1）腹腔镜手术:在腹腔镜下既可确诊内膜异位症，亦可进行多种手术，包括病灶清除、粘连分离、卵巢巧克力囊肿穿刺抽液后注入无水乙醇、卵巢囊肿剔除和卵巢成形术以及卵巢切除术等。镜下电灼并发症高，目前多采用掺钕:钇铝石榴石（Nd:YAG）激光或半导体治疗，尤以后者操作方便，烟雾产生少，视野清楚，汽化好，安全性大。一般术后妊娠率可达70％以上，但仍有复发可能。2）剖腹手术:适用于粘连广泛，病灶巨大，特别是巨大的卵巢巧克力囊肿患者。（2）保留卵巢功能手术:将盆腔内病灶及子宫予以切除，以杜绝子宫内膜再经输卵管逆流种植和蔓延的可能性，但要保留至少一侧卵巢或部分卵巢以维持患者卵巢功能。此手术适用于年龄在45岁以下，且无生育要求的重症患者。但少数患者在术后仍有复发。（3）根治性手术:即将子宫、双侧附件及盆腔内所有内膜异位病灶予以切除，适用于45岁以上近绝经期的重症患者。当卵巢切除后，即使体内残留部分异位内膜灶，亦将逐渐自行萎缩退化以至消失。4.药物与手术联合治疗手术治疗前可先用药物治疗2～3个月以使内膜异位灶缩小、软化，从而有可能适当缩小手术范围和有利于手术操作。术后亦可给予药物治疗2-3个月以便残留的内膜异位灶萎缩退化，从而降低术后复发率。但迄今并无证据说明手术前后加用药物可提高受孕率。5.其他特殊治疗对仅表现为不孕而无其他不适的极轻度子宫内膜异位症患者，无论药物或手术治疗并不能提高其受孕率，因而有人主张对此类患者可先试给予氯米芬治疗2-3个月。无效时氯米芬加宫腔内人工授精，仍无效时给予促性腺激素刺激排卵或同时加宫腔内人工授精;最后再采用体外授精和胚胎移植术。