子宫内膜异位症的治疗

子宫内膜异位症的治疗发表日期:2008-10-910:45:42

子宫内膜异位症的治疗，应根据子宫内膜异位症病理生理的特点及其对治疗的反应，结合患者具体情况，选择不同的治疗方案，亦即个体化治疗。　　子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病。其发生发展和消退，与雌激素的存在，息息相关。若体内雌激素仍保持一定的水平或维持其生理功能，则不可能将疾病完全去除。激素治疗或保守手术治疗后，疾病只是获得暂时性缓解，经过一定的时间间隔，有可能复发或进展。NimllePochet（1988）曾对148例经腹腔镜检证实为子宫内膜异位症的不育患者，分别予以三种不同激素治疗，三种激素为lynestrenol5mg／d、内美通2．5mg每周3次及buserelin900~g／d，各治疗30余例，治疗6个月后行剖腹探查及切除剩余的内膜异位病灶。发现经治疗后，虽然异位灶的大体外观有改进，AFS计分好转，但镜检仍有不少活动灶。三组的细胞分裂指数与对照组比较，区别不大。作者的结论是，激素治疗仅使异位病灶不完全的抑制。Brosens（1987）以丹那唑600mg／d及内美通2．5mg每周2～3次或1．5mg／d治疗内膜异位症患者共50例，在治疗2～4个月后，再行腹腔镜检及异位病灶的活检。形态学检查显示，激素治疗虽使异位灶的细胞活性有抑制，亦有不同程度的细胞退化，但异位灶组织仍存在。Mahmood（1990），Wingfield（1993）以及其他许多作者均有类似的报道。既然对大多数患者，激素治疗并不能使异位灶消失，而仅抑制其活性，则不难理解停止治疗后的复发现象。复发率随病期的早晚及随访时间的长短等因素而有所差别，约为25％～67％（Wallet．1993，Barbimi1982）。故Thomas（1995）认为子宫内膜异位症是一种复发性疾病，制定治疗方案时，应高度重视这一点。[~cherney（1992）亦强调子宫内膜异位症的治疗，只有将子宫及双侧卵巢切除，才能真正治愈。　　尽管如此，采用药物或保守手术治疗，在一定的时期内，对解除症状、改善生活质量及提高生育力，仍有一定的效果。但必须了解其病理生理的性质，针对患者的具体情况，选择最恰当的个体化治疗方案，方能收到较好的效果。　　一、药物治疗目前常用于治疗子宫内膜异位症的激素有四大类：孕激素类、睾酮衍生物、丹那唑与内美通、GnRH-a。与棉酚Vercellini（1997）复习1966～1996年有关比较各类激素治疗效果的文献，发现仅4篇是真正严格的随机一对照研究，认为孕激素类对解除症状有较好的作用，受孕率44％，症状改善90％，与丹那唑或GnRF{-a效果很近似，其OR（oddsratio）比值为1：1；Kauppila（1993）根据回顾性的对照研究，结果亦显示四类药物在解除症状方面的效果是相似的。因而在药物治疗方面，对激素类型的选择，主要根据其作用机制，副反应和患者的依从性而选择。四类激素虽效果近似，其副反应却各有其特点。　　（一）孕激素类药物　　孕激素类药物用于子宫内膜异位症的治疗，已有数十年的历史。最初始于50年代末，Kistner（1958）以大剂量口服避孕药（雌孕激素合剂）连续服用，模拟妊娠，使异位灶内膜腺体萎缩，间质蜕膜样变，对症状的改善，疗效甚佳。但经过多年的实践，发现一般剂量的口服避孕药连续服用，也可使异位灶内膜组织学的改变及临床疗效与大剂量口服避孕药很近似，且副反应较小。可是，长期应用，仍有雌激素的副反应，如腹胀、乳房痛及浮肿等。为避免雌激素的副反应，近20～30年以来，已逐渐以单一孕激素治疗取代雌孕激素合剂。Moghissi（1975）及Llmiano（1988）分别报道了35例及21例安宫黄体酮30mg／d或50mg／d的治疗经验，疗效好，且组织学亦显示腺体萎缩及蜕膜变。目前采用孕激素治疗内膜异位症时，多应用单一孕激素。　　孕激素治疗子宫内膜异位症的作用机制，是通过抑制下丘脑及垂体促性腺激素的分泌，而抑制排卵。但并不使卵巢甾体激素或垂体促性腺激素的分泌完全停止。血清雌二醇（E2）的水平，相当于早卵泡期，故没有低雌激素的症状（Yen1999）。孕激素尚可抑制内膜组织的ER，并可激活β去氢酶使E2转化为活性低的E1从而抑制内膜的生长。　　天然孕激素黄体酮（Dro~zesterone）口服虽可吸收，但当它通过肝循环时，即有90％以上在肝内形成代谢产物，使其疗效减低，并产生头昏、眩晕等症状。口服的微化黄体酮（mieronizedprogesterone）虽然副反应较小，但价格昂贵。合成孕激素MPA口服后不易被酶降解，而仍保持其疗效。副反应亦轻，价格便宜，是目前治疗子宫内膜异位症的常用药物。用药剂量：30～50mg／d，如有突破出血，则加用少量炔雌醇25gg／d或倍美力0．3mg／d15～20天。我们近年采用了更小剂量MPA10mg／d，初步观察，亦有类似的疗效。用药后手术切除的异位灶标本也显示腺体和间质的改变。　　（二）丹那唑（danaz01）　　丹那唑是一种雄激素甾体衍化物，结构类似雄激素17一乙炔睾丸酮，是治疗子宫内膜异位症的金标准药物已有20～30年。由于服用丹那唑后，抑制中期FSH和LH峰而致无排卵，其作用机制，过去曾认为是通过抑制促性腺作用而使闭经及异位灶的萎缩。以后的实验证明，服用丹那唑患者行GnRH刺激试验后，下丘脑和垂体的反应性并未下降，血清FSH水平正常，LH水平有所上升。故其作用并不是抑制促性腺激素。丹那唑能与甾体物质竞争活性酶而抑制卵巢甾体生成酶的作用，故可直接作用于卵巢，抑制卵巢甾体生成能力，降低血甾体水平。其血清E2为早卵泡期水平。丹那唑亦可直接与子宫内膜的雄激素和PR结合，抑制内膜细胞的增生。通过与性激素结合球蛋白SHBG）结合，降低SHBG水平，使游离睾酮升高，故有男性化副反应。　　丹那唑的用药剂量为600～800mg／d，从周期第一天开始服用，疗效出现后可以酌情减量，但不低于每日400mg，以免引起突破出血，连续服用至少6个月。停药后可恢复月经，其副反应主要有体重增加、皮脂腺痤疮及其他男性化的症状。丹那唑主要通过肝脏代谢，可损害肝细胞，导致血转氨酶升高，可同时服用保肝药。此药在临床已逐渐少用。　　（三）内美通　　内美通（R2323）也是一种合成的19去甲睾酮衍生物，可与PR结合，通过耗竭细胞内的ER而发挥抗雌激素作用。用药后血清E2及KH、LH相当于早卵泡期水平。内美通亦可使睾酮自SHBG游离而有男性化作用。Venttlrini（1989）的一个双盲多中心研究，269例子宫内膜异位症随机分组，分别以丹那唑200mg2／d与内美通2．5mg每周两次治疗6个月后行腹腔镜检，AFS计分分别有72．7％及73．3％好转。丹那唑组在治疗3个月时，内膜萎缩较内美通组更明显，而在6个月时，两组均有显著的萎缩现象。内美通对肝功能损害较小。　　（四）促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）　　GnRH-a是一种人工合成的促性腺激素释放激素，作用于下丘脑到垂体的传导途径，短期应用可刺激垂体促性腺激素的合成和释放，导致一过性的E2水平升高。长期大量使用可耗竭下丘脑一垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素的释放，进而抑制卵巢对于E2和孕酮的释放。此药治疗子宫内膜异位症，由于其抑制卵泡发育的效果好，E2水平下降快可达绝经期水平，故疗效较好。症状减轻85％～90％，腹腔镜复查病灶萎缩80％，停药后6～12周排卵恢复，妊娠率30％～52％。由于E2水平高度低落，可出现绝经症候群。适量补充雌孕激素即反向添加（addback）可以缓解绝经症候群，预防骨质疏松，且不影响GnRHa的疗效。其原理是不同组织对雌激素的敏感性不同，加适量雌激素使血E2浓度达30～40pg／ml高于骨保护浓度，又低于刺激内膜异位症浓度，故并不影响疗效。反向添加方案可用口服倍美力0．3～0．625mg／d和安宫黄体酮2．0～2．5mg／d。应用反向添加后，绝经症状明显好转，且不影响治疗效果。利维爱1．25rag每天一次，也可取得相似的反向添加效果。目前常用的GnRH_a药物有戈舍瑞林或诺雷德、亮丙瑞林或抑那通、曲普瑞林或达必佳。每28天皮下或肌肉注射一次，共6次为一疗程，疗效好，但价格昂贵，不易推广。某些不易切除病灶的部位、症状重者，惟有GnRH_a最有效。　　（五）棉酚　　棉酚是从棉籽中提取的一种双醛茶化合物，最初用于男性避孕，因其直接抑制子宫内膜和卵巢造成闭经而用于治疗子宫内膜异位症。用药后血清β可降至绝经期水平，而FSH和LH水平则随之上升，故棉酚并不抑制垂体，垂体尚保持其反应性。棉酚有排钾的作用，给药期间每日应同时补钾。特别强调要注意缺钾症状，并定期查心电图及血钾水平。临床应用的更血停是一种混合剂，每片含棉酚20mg加缓释氯化钾，因仍含钾量不足，故每服一片更血停，须加服缓释钾两片。用药方法：更血停每日一片2个月，以后改为维持量每周2次，每次一片，根据病情选择6或9个月为一疗程。患者对棉酚的反应有个体差异，服药后闭经时间不一，有服药2～5个月才闭经。恢复月经的时间从2～6个月不等，多数在停药后3个月左右恢复月经。缓解症状的效果好。由于雌激素水平可低达绝经期水平因而出现绝经症状如心慌、潮热及失眠等。反向添加雌激素可解除绝经症状。口服利维爱1．25mg每1～2天一次，效果好，且不影响棉酚的疗效。棉酚价格便宜，严格注意补钾，无其他副反应，便于推广　　以上5种药物对症状、生育力的改善及疗效都很近似，80％～90％症状可获缓解，不育患者治疗后，受孕率20％～40％。但是这几种药物的副反应，患者依从性及价格等方面各有其特点，且患者的年龄及对生育的要求不同，故药物的选择，需根据患者的具体情况而定。孕激素类药物副反应较轻，价格便宜，近年来，较多学者推荐此药作为首选药物。若病情较重，子宫直肠窝有严重浸润时，需加强对卵巢功能的抑制以及较长期的治疗，可选择GnRt_I-a。GnRH_a对脂代谢影响小，且无男性化改变，副反应主要表现为低雌激素症状，可通过反向添加治疗避免，所以适用于病情较重或合并肌腺症伴不育患者，但价格昂贵，应用受限。棉酚对卵巢抑制作用较强，有类似GnRHa的效果，且价格低，更有其实用性。丹那唑在国内外已应用多年，效果肯定，但由于男性化副反应较重，不易为患者接受。内美通是近年上市的药物，效果和副反应与丹那唑近似，也常因服药后体重增加及面部痤疮而使患者不易依从。　　（六）中药治疗　　中医认为子宫内膜异位症主要是由于血瘀所致，因瘀血留滞，气血运行不畅，不通则痛。治法主要活血化瘀，理气止痛，软坚散结，治疗时应辨证论治，攻补兼施。常用药物有当归、川芎、赤芍、蒲黄、五灵脂、丹参、三棱、莪术、元胡等。按辨证分型，分别加以理气、消症、温经、补肾、止血、清热、利湿等方药治疗。中医治疗本病的特点是副反应小，对改善症状，消除炎症及粘连，提高受孕率有较好的疗效。内膜异位的治疗：①需抑制内膜的反应；②消散异位灶出血引起的炎性反应。前者以西药为主，而后者中药有特效。中西医结合治疗，可以提高疗效。　　二、手术治疗　　手术治疗有保守性手术和根治性手术。保守性手术仅切除内膜异位病灶，保留卵巢和子宫，以保留生殖功能。根治性手术将双侧卵巢及子宫切除。保守性手术尚分腹腔镜下手术及剖腹手术两种途径。手术方案的选择，应考虑以下因素：　　（一）有生育要求者　　药物治疗对提高生育力的疗效甚微。轻度患者药物治疗后的受孕率与不予任何治疗的期待处理相近。Clive（1985）报道，期待处理者受孕率达52．9％。Hull（1989）报道子宫内膜异位症AFS工及Ⅱ期患者，分别采用期待处理、丹那唑6个月，或甲孕酮3个月三种方法治疗，随诊18个月以上，结果三组受孕率分别为55％、46％、71％；药物治疗并不优于期待处理。Kauppila（1993）及Danforth（1999）分别收集9及13篇文献报道的资料，药物治疗包括丹那唑、内美通、安宫黄体酮及GnRH一a与期待处理比较，其治疗后的受孕率的粗略比值近于1（0．9），无明显差别。认为单以药物治疗难以提高生育力，手术能将肉眼可见病灶去除，并可同时进行盆腔粘连分离术，输卵管通液或整形术，盆腔冲洗等有利于促进生育的手术，其疗效优于单纯药物治疗，故要求生育者，应及早考虑保守性手术。由于子宫内膜异位症是一种复发性疾病，保守手术后的复发率为14％（Wheeler1983）～41％（Schenken1978）。在选择治疗方案时，要考虑到复发的特点。剖腹手术对患者是一个不小的创伤，一旦复发，再次手术，创伤更大。腹腔镜下手术创伤较小，而且在腹腔镜下由于有放大作用，较小的病灶显示比剖腹手术更清楚，故保守性手术尽可能选择腹腔镜下手术。MathetIx（1998）报道子宫内膜异位症RAFSI，Ⅱ期的不育病例，随机分为2组，其中172例腹腔镜诊断后随即手术，去除病灶，169例仅作腹腔镜诊断后观察，随诊36周。结果术后妊娠率手术组31．2％、诊断组为18．1％，手术组妊娠率高于诊断组。北京协和医院（1996）报道腹腔镜微波手术治疗子宫内膜异位症合并不育89例中，术后妊娠54例（61％）；其中术后6个月内受孕者占受孕总数的60％，一年内占93％。主张术后一年内不加药物治疗。腹腔镜下对病灶处理的方法有电凝、CO，激光、YACT激光、半导体激光、微波等，其疗效均近似。　　对于病灶较广泛并有深层浸润，病情较严重者，估计手术有一定的难度，也可选择剖腹手术或手术前加用短期药物治疗。术后抓紧行助孕技术，增加受孕机率。如2～3年仍不妊娠，可再次手术治疗。据报道再次手术后的受孕率可达12％～3l％。协和医院有6例行二次腹腔镜手术，术后3例受孕。wheeler（1987）报道15例内膜异位症合并不育，复发后作第二次保守手术，其中7例受孕。故内膜异位症合并不育者，再次保守手术治疗，仍有一定的效果。腹腔镜下多次手。术显然比反复剖腹手术创伤小，患者也易于接受。　　（二）无生育要求者　　无生育要求者，在选择治疗方案时，年龄是重要的考虑因素。　　（1）生育年龄患者：25～35岁的患者，卵巢功能旺盛，如行保守手术而保留卵巢，复发的可能很大；如行根治性手术，过早切除卵巢，也不适宜。因而在这一组患者，不考虑手术治疗，以药物治疗为宜。药物治疗解决症状的效果达80％～90％。但是，在治疗前必需明确诊断，腹腔镜检不但可协助诊断，可同时切除病灶，达到一定治疗效果，术后再以中西医药物辅助治疗。若症状及体征都很典型，或已经手术证实内膜异位症的诊断，可不必强调再次腹腔镜检，直接行药物治疗。　　药物治疗后的复发问题，据各家报道，药物治疗后随诊3～7年，其复发率可达50％～56％，但复发后可再行药物治疗。药物治疗以6～9个月为一疗程；故每治疗6～9个月，可维持缓解症状3～7年。再复发，再治疗。又可维持3～7年无症状。待年龄到围绝经期，卵巢功能近衰退期，复发机会少，如再复发可行根治性手术治疗。　　（2）围绝经期患者：近年来开展绝经后激素替代治疗预防绝经后骨质疏松、心血管疾病与老年性痴呆，提高绝经后妇女生活质量，因此围绝经期的处理应采取根治手术，保证绝经后能接受激素替代治疗。不能或不愿手术者仍按病灶的不同程度处理。