在
白血病的治疗方法中，化疗占据着不可替代的地位。自从化疗药物应用于临床以来，虽对少数恶性
肿瘤的治疗取得了成功，但在大多数恶性肿瘤中收效却不大，这其中1个很重要的原因就是肿瘤细胞对化疗药物产生了耐药性。1970年Bielder和Riehm发现，P388细胞及中国仓鼠肺细胞对放线菌素D产生抗药性的同时，对结构与作用机理不同的药物如长春新碱、丝裂霉素等也产生交叉抗药性，这与以往认为的肿瘤细胞只对同1类型的药物产生抗药性，而对不同类型的药物仍敏感的观点不同，这种现象即被称为多药耐药(multidrug resistance，MDR)。近年来，随着对肿瘤药物治疗的进一步研究，探索肿瘤细胞多药耐药的机理并加以有效逆转，已成为肿瘤研究领域急待解决的问题。现对近些年肿瘤多药耐药机理的研究情况加以概括，希望对以后的研究有所帮助。
小编提醒：病毒缔造白血病“
噩梦”
1、 P-糖蛋白和mdr1基因
1976年Juliano等在研究中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)对秋水仙碱和其它作用于膜的药物的交叉耐药性时发现，具有交叉耐药性的细胞内药物积聚发生障碍，进一步研究发现这种细胞表面有1种分子量为170KD的糖蛋白存在，这种糖蛋白只在变异的具有交叉耐药性的CHO细胞表面存在，而在原代CHO细胞表面则没有，作者将其命名为P-糖蛋白(P-glycopro-tein，P170)，并认为这种糖蛋白可以改变细胞膜疏水区对药物的通透性。1986年美国国立
癌症研究院发现了多药耐药基因mdr1。现在已经知道，拥有P170的肿瘤细胞摄入药物的能力与敏感细胞没有差异，但药物外排能力却加强，表明P170能调节细胞膜通透性以影响药物在细胞内积聚。P170由1280个氨基酸残基组成，其中肽链占140KD，糖链占30KD，P170的N端与C端形成对称结构，且氨基酸序列有高度同源性，每部分各由细胞质亲水区与跨膜疏水区组成，疏水区具有通道蛋白性质，亲水区有ATP结合位点。因此，P170被认为在MDR细胞中充当能量依赖性药物外排泵，但其具体过程尚不清楚。
小编提醒：如何扫清白血病隐患
编码P170的是mdr1基因，人的mdr1基因定位在第7号染色体长臂的第2区第1带上，含28个外显子。1986年Igor等用DNA分析和Southern杂交的方法证明其转录4.4kb的mRNA片断。Takatori等研究发现mdr1上游-131到+10表现出启动子活性，并发现3种DNA结合蛋白，分别为NF-R1、NF-R2、NF-R3，其中NF-R2与mdr1基因转录激活的负调控有关，能与mdr1基因上ATTCAGTCA序列及GC盒结合，而ATTCAGTCA又被认为是mdr1基因转录的正调控区域A。此外，又有学者证明，在mdr1基因上游存在2个特殊区域，分别在-258～-198和-136～-76，在人KB细胞中分别与抗癌因子和热
休克有关。mdr1基因及其表达产物P170是目前研究最多的1种多药耐药机制，逆转其作用过去曾被认为是1把双刃剑，因为P170在人类正常组织如肾上腺、肾脏、回结肠、直肠、肝、肺等均有较高表达，这显然与这些组织的解毒功能有关，但目前认为这种表达在耐药肿瘤细胞中更高。另外，有人在非P-糖蛋白表达的MDR细胞中发现了1种由1522个氨基酸残基组成的膜转运蛋白含量明显高于药敏细胞，并证明是1种细胞膜ATP结合蛋白，也参与肿瘤耐药性的形成。目前，将多种与MDR有直接关系的蛋白(不包括P170)如190KD、95KD、100KD等统称为多药耐药相关蛋白(Multidrug resistance-assoiated protein，MRP)，它们对MDR的影响正在越来越多地被观察到。
小编提醒：诱发白血病的“元凶”
2、 DNA拓扑异构酶Ⅱ(topoisomerase，TopoⅡ)
TopoⅡ是催化DNA拓扑异构体相互转换的1种酶，TopoⅡ经纯化已得到2种有活性的同工酶，分别称做α、β，分子量分别为170KD和180KD。。以TopoⅡ为靶点的抗肿瘤药物的作用是通过形成稳定的可切割复合物抑制DNA的复制与转录，通过对这类药物呈现耐药性的细胞的研究发现，TopoⅡ的含量与活性有所改变，如Perry等对丝裂霉素(抗TopoⅡ)的耐药株和敏感株细胞的研究中发现，耐药株的TopoⅡ活性下降。
（实习编辑：戴月娟）
