霍奇金淋巴瘤的诊治进展

　　而我国和日本的发病率较低，占恶性淋巴瘤的8%左右，其发病与EB病毒或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、遗传等因素有关，典型的病理学改变为巨大的霍奇金和Reed-Sternberg（HRS）细胞。同非霍奇金淋巴瘤相比，HL的治疗效果较好，治愈率较高，但治疗相关的远期并发症是进一步提高疗效的主要障碍。本文拟对HL诊断和治疗的进展作一简要综述。

　　病毒病因学说认为HL是感染普通病毒一段时期以后所发生的一种疾病，同时感染病因学与HL的临床特征有关，例如发热、盗汗、体重减轻和血沉增加等，关系最密切的是EB病毒（EBV）、HIV和麻疹病毒（MV）。有研究显示：在美国和北美洲有30%的HL患者EBV核酸和蛋白（+），在一些发展中国家，如非洲、亚洲和拉丁美洲EBV核酸和蛋白的阳性率将近100%[1]。在感染HIV的患者中HL的发病率呈上升趋势。HIV导致淋巴瘤是仅仅与普通的免疫缺陷有关，还是HIV特殊的蛋白所致，或是HIV导致的免疫失调引发的淋巴瘤到目前为止还不是很清楚。最近的关于在怀孕期间或围产期暴露于MV与HL发病的流行病学研究证实了MV和HL之间有关的假设[1]。其它可能的致病因素还有遗传倾向、社会因素等。

　　在组织病理学方面，目前公认的是“WHO霍奇金淋巴瘤分类（2000）”。与1994年欧美修订的REAL分类法相比，该分类系统将结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）作为一种新的病理类型从淋巴细胞为主型中分离出来，而其它四种归为一个类型，即经典型（cHL）。cHL的标志是巨大的HRS细胞，占受累组织浸润细胞的＜1%，通常散在于由T、B细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及其它类型细胞组成的肿瘤微环境中，其来源仍不十分清楚，由于几乎所有来源于经典型病例的HRS细胞均带有克隆和突变的免疫球蛋白基因重排，因此推测其来源于转化的成熟B细胞。极少部分cHL是T细胞来源的[2]。由于传染性单核细胞增多症、成熟B、T细胞淋巴瘤、黑色素瘤和肉瘤等肿瘤也可见到HRS样细胞，因此它不能作为确诊cHL的依据。只有在合适的细胞背景中检测到免疫表型为CD30+，CD15±，BSAPweakly+，CD45RA－的HRS细胞才能考虑cHL的诊断[2]。NLPHL与cHL明显不同，它的肿瘤细胞称作淋巴和组织细胞（L&H），具有特征性折痕，核仁不明显，细胞核呈扭曲、分叶状，即“爆米花（popcorn）样”特征，而典型的HRS细胞罕见。L&H细胞带有重排的免疫球蛋白可变区基因－B细胞标志，免疫表型CD20＋，CD15-，CD30-（成熟B细胞）。由于L&H细胞在肿瘤克隆扩增过程中常常出现体细胞突变，因此目前认为它可能来源于正在发生体细胞超突变的生发中心B细胞[3]。

　　HL的分期诊断是基于AnnAbor分类，该系统包含了预后因子，如受累解剖部位的数量和位置、巨块样淋巴结病变、病变结外侵犯范围和横膈下受累。准确的分期诊断需要腹部B超、颈、胸、腹及盆腔CT扫描、骨髓细胞学和活检以及骨的放射性核素显像。PET/CT在分期中的价值尚未确定，因其阳性预测价值较低，活动性HL、胸腺增生和任何部位的炎症难以用PET鉴别。根据患者具有的危险因子进行分组诊断对于治疗和预后评估十分重要。欧洲的德国霍奇金研究组（GHSG）将HL患者分为三个风险组：早期预后好、早期预后不好（中期）以及晚期HL。而北美采用的是两组分类系统：局限期和晚期HL[4]。

　　目前，放射治疗和联合化疗可以使80%的患者获得长期无病生存。随着治愈率的增加，治疗相关的晚期毒性亦明显增加，特别是年轻患者。主要的治疗相关晚期毒性有二次肿瘤（特别是肺癌、乳腺癌等实体瘤）和心血管疾病（如左心室功能不全和冠心病）。有报道称[5]：20、30年后患者死于治疗相关毒副作用的风险甚至高于死于疾病本身的风险，所以当前及今后一段时间HL治疗的挑战是如何在维持或进一步提高HL治愈率的前提下尽量减少治疗相关毒性。为此众多研究者在尽量减少化疗周期数、降低放疗剂量或照射范围，以及寻找新的靶向治疗等方面进行了广泛的研究。

　　长期以来，扩大野（包括所有受累部位和邻近淋巴结区域，EF-RT）放射治疗被认为是该组患者的标准治疗，但有1/3的患者最终复发，其随后的10年生存率仅60%[6]。为了获得更好的疗效，人们对两种不同的策略进行了测试：增加放疗剂量或放疗前加入短周期的化疗。众多临床研究均证明：放疗前加入化疗不仅可提高治疗效果，而且可减少放疗范围和剂量，将扩大野减为受累野（IF-RT）放疗。因此目前普遍接受的标准治疗方案是2－4周期ABVD＋30GyIF-RT。因复发率较高，目前暂不推荐单用联合化疗治疗早期HL。

　　目前ABVD仍然是晚期HL的标准化疗方案，但其长期治疗效果仍然不令人满意，随访14.1年，无失败存活率仅47%，总生存率59%[8]。目前各个研究组正在开发新的治疗方案来改善晚期HL的治疗效果，包括寻找新的有效药物，增加原有方案的剂量密度或剂量强度。目前正在测试的方案有：StanfordV、MOPPEBVCAD、VAPEC-B、ChlVPP/EVA或BEACOPP等，其中GHSG开发的BEACOPP基线或爬坡方案疗效似乎较好。该方案删去COPP/ABVD方案中的长春碱和达卡巴嗪，而加入依托泊甙，组成BEACOPP基线方案，同原方案相比，尽管剂量相当，但由于化疗间期缩短，因此剂量密度加强。通过增加环磷酰胺、阿霉素和依托泊甙的剂量而形成的BEACOPP剂量爬坡方案同基线方案相比，化疗强度进一步加强。HD9试验已证实了BEACOPP剂量爬坡方案疗效最佳[9]，由于考虑到治疗相关副作用，如继发性白血病，使得晚期患者的存活率很难改善，GHSG正在进行HD12试验，观察降低剂量后的BEACOPP剂量爬坡方案和放疗联合是否会影响疗效，即8×BEACOPP剂量爬坡方案与4×BEACOPP剂量爬坡方案＋4×BEACOPP基线方案相比较，加或不加巩固性放疗。最近的中期结果分析显示：无论放疗组和化疗组，两种方案在FFTF和OS上均无差异[9]。另一项正在进行的HD15研究则引入了一种BEACOPP方案的变异体BEACOPP-14，其剂量与基线方案相似，仅强地松剂量减少，但剂量密度加大。患者被随机分配至标准组（8×剂量爬坡）和两个实验组（6×剂量爬坡和8×BEACOPP-14），另外的放疗仅给予有＞2.5cmPET阳性残留病灶的患者。除了传统的剂量强度增加方式以外，也有人试图通过应用大剂量化疗＋干细胞移植作为一线治疗来提高晚期患者的疗效[10]，但目前资料显示疗效并不优于常规化疗。

　　关于有效化疗后的巩固性放疗的作用目前受到质疑，一项meta分析[11]显示：虽然在肿瘤控制率方面单独化疗与联合治疗模式并无差异，但前者的OS明显优于后者。Aleman等的研究则认为只有化疗后部分缓解的患者才可能从随后的放疗中获益[12]。放疗是否仅适合于化疗后未获得完全缓解的晚期HL患者是目前尚未回答的问题，有待今后进一步研究来证实。

　　近10年来，由于一线治疗效果的明显提高，复发或难治性病例日益减少。约5%-9%的复发病例经病理证实为非霍奇金淋巴瘤[13]，因此复发后的第二次活检是十分必要的。根据治疗反应持续时间，复发或难治性病例可分为三组：①原发进展HL，即末次治疗后3月内疾病进展的；②早期复发，即完全缓解（CR）后3-12月内复发；③晚期复发，即CR12月后复发。根据一线治疗方案的不同，复发或难治的患者有不同的治疗选择，可归纳为下表：

　　有几个问题应该注意：①有两项随机Ⅲ期临床研究[14]证明大剂量化疗（HDCT）后行自体干细胞移植（ASCT）可改善复发患者的无失败存活率，但对总生存率无影响。关于ASCT前最佳的HDCT方案，目前尚无大型随机对照研究进行比较；②ASCT后复发或不适合ASCT的患者可行单药姑息治疗，如吉西他滨（Gemcitabine）、长春碱（Vinblastine）、诺维本（Vinorelbine）等；③单用挽救性放疗仅适用于以前未照射区域的局部复发病例；④由于治疗相关死亡率（TRM）高，异基因干细胞移植（aSCT）在难治性或复发HL治疗中的应用目前争议很大。强度较小的清髓性预处理方案可减少TRM，目前在多次复发HL治疗中的应用正在研究；⑤单克隆抗体和放射性核素标记的单抗在HL治疗中的作用尚需进一步研究。

　　最近几年，正电子发射断层显像（PET）技术已经成为一些肿瘤有价值的诊断工具。它主要用于初诊时的分期诊断以及评价治疗反应和反应率。初诊时，在应用常规影像技术后，再采用PET进行分期，约20%HL患者的分期诊断会发生变化，其中10%上升一级，另10%下降一级[15]，但患者可否从随后治疗计划的改变中获益仍不清楚，因此PET在初诊分期中的应用价值仍然有限。另外，尽管小样本研究显示：在评价1-3周期化疗后的早期治疗反应时，PET影像结果和HL患者临床预后（OS和PFS）有明显的相关性，但这种早期治疗反应在PET上的表现是否有助于将来制定更个体化的治疗仍需要前瞻性研究来澄清。如果PET用于治疗结束后评价治疗效果，其阴性预测值可高达91%－95%[16]，相反，阳性预测值很低。为了避免假阳性结果，推荐治疗结束4-6周后再行PET检查。

　　虽然化疗和放疗已经使HL成为目前治疗效果最好的肿瘤之一，但严重的致死性远期并发症已经引起广泛的关注，寻找更加高效低毒的治疗模式已经成为目前面临的一大挑战。随着对HL生物学特征更加深入的了解，人们在改良经典的治疗模式，以维持疗效，降低毒性的同时，也在寻找一些针对HL生物特性，旨在改变其恶性生物学行为，包括其发病分子机制的崭新治疗理念，即生物靶向治疗。

　　近年来，人们对HL发病的分子机制进行了深入的研究，发现了一些参与淋巴瘤形成、发展的重要分子通路，主要包括：多种信号途径的异常活化、多种抗凋亡机制的存在以及EB病毒（EBV）感染在HL发病中的作用等。

　正常细胞的大多数信号通路的激活均是短暂的，并受到精密的调控，但在HRS细胞中，已发现一些信号分子和通路被结构性的异常激活，提供细胞恶性转化、存活和增值的信号，这些分子/通路主要包括Notch1、多种受体酪氨酸激酶（RTKs）、PI3K和MEK/ERK通路、转录因子NFκB、STAT和AP-1等。逃逸凋亡是肿瘤细胞发病机理中的重要环节，在HRS细胞的恶性转化过程中更是一个关键步骤，前述几个异常活化的信号通路最终都会导致凋亡的抑制，其中NFκB的异常活化可能是最重要的环节。另外，HRS细胞中还发现两条主要的凋亡信号通路受阻，即以肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族为代表的外源性凋亡通路和以凋亡抑制蛋白（IAP）为代表的内源性凋亡信号[17]。研究发现，由于NFκB的结构性激活，HRS细胞表达高水平的细胞FLICE抑制蛋白（cFLIP），使其对TNF受体超家族成员，如CD95介导的凋亡信号产生抗性，或者CD95基因突变，清除了凋亡诱导信号。在HL细胞株或活检标本的HRS细胞中还检测到了凋亡抑制蛋白，尤其是X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）的高表达，从而阻断两条主要凋亡信号的最后共同通路，抑制各种信号诱导的凋亡。该机制是不依赖NFκB激活的。大约40%的cHL患者具有EBV感染，目前研究发现：EBV编码的基因，如病毒潜伏膜蛋白（LMPs）1和2a，可使B细胞受体（BCR）表达缺陷的生发中心B细胞免于凋亡，从而发生恶性转化，证明了EBV感染是HL发病早期过程中的中心环节[18]，但其具体机制目前仍不清楚。