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慢性淋巴细胞性白血病的干细胞移植（2）

Britishjournalofhematology2004;128:145-152

条件反射疗法

含TBI疗法是CLL自身移植最广泛应用的条件反射疗法，虽然无TBI疗法的经历也在增多。EBMT数据的一个回顾性分析显示含TBI疗法与降低移植相关死亡率和提高总体生存率都相关。近来关于移植相关MDS/AML的担忧和TBI与此的关系，提示最佳条件反射疗法的假设有待质疑。

无性系肿瘤细胞再浸润污染移植物导致自身移植后复发的危险。所以我们希望通过净化骨髓，使远景得以改善。目前净化方法以利用抗B细胞和抗CD34抗体进行阳性选择或阴性选择为基础，选择还需要分子生物学上的阴性来完善，只有很少几例成功。没有关于这种策略对结局影响的随机化研究，尚有许多问题。因为难于得到大量的干细胞及很多净化方法产生相关的细胞消亡，往往不行净化。MRC试点研究里大约50%的病例是这样的。净化在去除CLL细胞上也仍无效，在波士顿组21个病人暴露于3种B细胞单克隆抗体的鸡尾酒疗法后结果有11个检测到疾病。德国组用CD34选择或B细胞单克隆抗体阴性选择，但发现尽管11个移植物9个用流式细胞仪测定阴性，而用更敏感的方法PCR测IgH重排发现只有3个阴性。虽然有报道成功清除CLL细胞与降低复发危险相关，但还是不能确定净化是重要因素，及病人移植物成功根除CLL细胞比那些仍为CLL阳性的移植物是否可能有较低的疾病负荷。有效的化学疗法规程和阿仑单抗和美罗华（CD20人鼠嵌合性单克隆抗体）的应用使达到分子缓解成为可能，从而产生体内净化。阿仑单抗（MabThera）和美罗华（Campath1-H）是两种未标记单克隆抗体，目前在临床用于CLL的治疗。阿仑单抗是一种人化抗CD52单克隆抗体。阿仑单抗用药的临床研究已显示，在疾病的不同阶段有2-50%的完全缓解率（CR），和30-90%的缓解率。在癌症和白血病B组第II期研究中显示氟达拉滨和和阿仑单抗的联合治疗有42%的完全缓解率和92%的应答率。对氟达拉滨不耐受的病人用阿仑单抗和美罗华联合治疗，完全缓解率为6%，应答率63%。在自身移植前应用这些单抗使达到分子缓解可能是有效的，并需要这种方法的进一步资料。事实上一定比例的病人化学疗法和抗体联合应用可使疾病根除（自身移植的目标），问题是哪种是有最好的结局和生活质量的更积极有效的方法，并保证在这个领域的进一步研究。

总之，虽然自身移植将使2/3接受这种治疗的病人微量残留疾病阴性，但这种方法是否优于标准疗法或抗体联合疗法还不清楚。正在进行的MRCCLL5/EBMT联合组试验试图回答这些问题。

移植的适宜时间

关于比较诊断为早期或晚期移植的结局没有随机化试验。回顾性分析显示在疾病的早期移植结局较好。当前的EBMT联合组/MRCCLL5试验，在立即和延期的自身移植间随机分析，或许可以前瞻性角度回答这些问题。

和其他疗法相比，没有发表关于CLL自身移植后的生活质量的资料。近来发表的回顾配对分析已显示与一般疗法相比自身移植与生存优势相关，包括未突变VH状态的病人，尽管两组病人是在不同时期治疗的。随机化研究需要发表自身移植对生活质量的影响，这是EBMT团

体试验基本终点，MRCCLL5试验将会前瞻性地评估治疗方法对生活质量的影响。

异体干细胞移植

异基因移植通过增加细胞免疫治疗扩大了自身移植的剂量强度的影响。这导致以更高的毒性为代价的更优的抗白血病活性。像在自身移植里的动员干细胞的困难或输入无性系肿瘤细胞的危险都不会妨碍异基因移植。然而，异体移植与条件反射疗法所致器官衰竭、急慢性移植物抗宿主病（GVHD）和感染的危险引起的高发病率和死亡率相关。CLL病人的年龄普遍比大多数承受基因移植物的年龄大，因而这些危险更大。一个早期的关于报告到国际骨髓移植登记处和EBMT的54个病人的研究，显示异基因移植是可行的，及38个病人得到缓解。非复发的死亡率为46%，3年存活的概率是46%（32-60%）。在随后EBMT关于380个接受移植病人的调查中，那些接受异基因移植物的CLL病人的平均年龄是44岁，而自身移植是50岁。在这回顾性研究中，异基因移植与自身移植相比在移植物相关死亡率上有显著区别（为50%比13%），尽管在移植时，异基因移植物接受者一般而言病情较重。在另外专一中心研究中，23个病人接受来自相关的（20）或无关的（3）供者的一般的同种异基因移植物。14个病人已得化学耐受性疾病。87%达到完全有效但是II-IV级GVHD的发生率是54%。8个病人死于移植相关并发症，但61%的病人是活着的，平均26个月是无病状态。来自IBMTR的报道，鉴定了325例移植的病人（242异基因移植物；83自身移植物）。3年存活概率异基因移植病人是45%，自身移植为87%。

这些报道说明生存曲线在长期接近一个平台，推断出异基因移植有治愈CLL的可能，并比自身移植后更可能达到分子完全缓解。异基因移植能诱导持久的缓解，甚至在化学疗法耐受的病人，这不同于自身移植，反映了移植物抗白血病作用。然而，与异基因移植相比，接受自身移植的病人生活更好，至少最初是这样的，因为一般的CLL异基因移植疗法有难以接受的高移植相关死亡率。将设定一些不可能进行自身移植的条件，比如已经不可能获得干细胞或者有抗病力。在这些情况下，异基因移植可给有高危险性的较年轻的病人以治愈的可能，但必须考虑相当高的早期死亡率以衡量此潜在优势。异基因移植后微量残存疾病的病人在供者淋巴细胞输注后可达到分子缓解，这种现象强烈提示异基因移植后达到的长期无病生存状态是免疫介导的。这些资料，和标准异基因移植相关的高TRM一起，已提供了用低强度条件反射疗法研究的动力。

非髓细胞清除移植

用减低强度条件反射异基因SCT有可能成为治疗CLL有前途的疗法。这里的目的是陈述在肿瘤控制上GVL作用的优势，但不伴有清髓化学-放射疗法相联系的移植相关死亡率。通过停止免疫抑制疗法或应用DLI来消除白血病，证明了免疫调节和分子治疗在CLL移植后的作用。减少强度移植是往往有条件限制的，包括氟达拉滨作为一种免疫抑制治疗或用低剂量TBI。应用常规免疫抑制因子或者抗淋巴细胞球蛋白或阿仑单抗去除宿主或供体T细胞的某种形式，GVHD已经受控。来自休斯顿的初始报告显示这种移植后发生GVHD的危险是低的，假说这是因为氟达拉滨对宿主树突状细胞的处理，树突状细胞被认为对引发GVHD是重要的。只有有限数量的CLL移植被报道用减低强度移植法。认识到在病情较重的脆弱的较老病人群体，非复发死亡率仍然高，及病废GVHD会大大降低生活质量，这种方法早期的乐观派已被调和。在移植同时采用T细胞去除策略可减低GVHD的危险。抗CD52抗体阿仑单抗与非清髓移植后非常低的GVHD危险度相关，虽然由减低供者T细胞回收率使这些病人有增加移植后感染的危险。最近对欧洲进行低强度异基因移植的77个CLL病人的回顾分析显示在条件反射方案和GVHD预防存在相当大的异质性。在这系列，累积TRM是18%[95%置信区间（CI）9-27]及2年无意外和总体生存估计各为56%（95%CI43-69）和72%（95%CI61-83），中位随访18个月。同时，关于减少强度移植程序的最适条件方案和用哪种方法控制GVHD还不够清晰。一个关于条件反射疗法与氟达拉滨和美法兰在淋巴细胞增生症时加或不加用阿仑单抗时的疗效进行比较的研究，已证明两组3年总体生存率是相同的，但接受抗体的那组GVHD发生较少而复发危险更高。在初期的EBMT研究中，比较低强度异基因移植和标准异基因移植，显示用减少强度的方案结局更好。Ritgen等指出，非清髓移植通过其GVL效应在未突变CLL病人可达到分子缓解。至今，关于低强度异基因移植长期随访的信息还是有限的。我们仍然期待看到把阿仑单抗作为条件反射疗法的一部分将是否与不可接受的复发危险相关，DLI的应用或是达到完全的供体相和或是控制移植后疾病将是否是一种有效的策略。