DY与患孟德尔异常疾病妇女妊娠的血红蛋白病

镰状细胞病镰状细胞病（sicklecelldisease，HBSS和HBS（：）是非洲裔美国人中最常见的孟德尔异常疾病。这一常染色体隐性贵传疾病被定义为HbS纯合子状态或HbS与另一种异常血红蛋白相结合。非洲裔美国人出生时血红蛋白SS的发生率为1／625，HbSC的发生率为1／833~HbSS的产生是缬氨酸，一种不带电的氨基酸，代替了血红蛋白β链N一末端第6位带负电的谷氨酸的结果。在HbC中，第6位的谷氨酸被赖氨酸替代。HbS在氧合的情况下功能正常，但是在脱氧时，缬氨酸与邻近的珠蛋白链形成疏水键。导致不可溶的四聚体形成，并在红细胞内多聚成为长链。这些链形成带刺的索链，使红细胞膜变形。随着进一步脱氧，这些细胞发生不可逆的镰刀化，并阻塞微循环。HbSS造成的典型表现是慢性贫血、儿童时期易患严重感染、周期性疼痛血管阻塞危象、骨髓或脂肪栓塞、卒中、肾髓质梗死、毛细血管坏死、视网膜病、脾血量净增、腿部溃疡及无菌性骨坏死。在生命早期最常见的死亡原因是感染。在美国，儿童死亡率为1％～29／6，不发达国家的比率更高（Old，1998）。死亡的中位年龄为48岁。HbSC病通常被认为比HbSS病要轻，该疾病死亡的中位年龄为68岁。HbS更常见于非洲裔人群，但也可发生于地中海裔或东印度裔。}tbC见于非洲裔和地中海裔（特别是南西西里）人群。其他与HbS形成杂合性复合物的例子有HbS／HbD．Punjab，表现为中度的溶血性贫血，以及HbS／O-Arab，其表型难以与HbSS鉴别。患有这些疾病的妇女，其妊娠意味着母体氧耗量、血液粘度、红细胞量及其他生理需求的增加。因此患镰状细胞病的妇女在妊娠期间并发症增加不足为奇。Seoud和同事们（1994）对患镰状细胞病的妊娠妇女进行了回顾性分析，这些妇女在有症状性贫血、血细胞比容<18％的严重贫血、镰状危象、心血管功能不稳定或手术前血细胞比容<23％等指征时使用了血液制品。22次妊娠合并HbSS病，36次合并HbSC病。在HbSS组，有1例治疗性流产和1例自然流产；l例自然流产发生于HbSC组。HbSS组其余20次妊娠中有9例（45％）发生早产，HbSC组的35次妊娠中有7例早产（20％）。胎膜早破的发生率在HbSS组为10例中有2例（20％），而HbSC组没有。患HbSS妇女的20次妊娠中4例（20％）患有妊娠高血压综合征，而HbSC组的35次妊娠中有3例（8．6％）。患I-IbSS妇女的20次妊娠中2例（10％）合并胎儿发育受限，而患HtbSC妇女的35次妊娠中也有2例（5．7％）。HbSS组超过2／3的人输过平均3．6单位的血液。在HbSC组，大约30％的人输过平均1单位的血液。在HbSS组，50％经历过骨／疼痛危象，30％溶血危象，5％肺栓子，209／6肺炎，30％下泌尿系感染，及105％产后子宫内膜炎。在HbSC组，大约34％经历过骨／疼痛危象，9％溶血危象，3％肺栓子，14％肺炎，40％下泌尿系感染，及ll％产后子宫内膜炎。HbSS组有2例（9．1％）母亲死亡，而HbSC组没有。HbSS患者的剖宫产率为52．6％，HbSC患者为37．1％。1名患者因大量的胃肠道出血、没有相配的血液而死亡。另1名患者死于肺栓塞。患HbSS妇女的-婴儿围生期死亡率为10．5％，患HbSC妇女的婴儿为2．9％。Smith及其同事们（1996）报告了美国镰状细胞病合作研究组（U．S．CooperativeStudyofSickleCellDisease）的结果，它包括了19个中心对镰状细胞病临床过程的前瞻性研究。在所报告的445次妊娠中，286例持续至分娩。非镰状相关的产前和产时合并症比率与未患镰状细胞病的非洲裔美国妇女相当。此项研究过程中观察到的2例死亡中1例与镰状细胞病有关。由于镰状细胞病造成的母亲发病率在妊娠期间与在非妊娠状态时相同。99％持续至分娩的妊娠以活产为结局。患HbSS的妇女所育婴儿有21％小于孕龄。先兆子痫和急性贫血是这些婴儿的危险因素。Howard及其同事们（1995）进行了一项回顾性研究，监测预防性输血对母体和胎儿预后的影响。在39名患HbSS的妇女中，22名被给予预防性输血；33名患HbSC的妇女中7名被给予预防性输血。预防性换血过程或者在镰刀化危象（sicklingcrisis）之后开始，或者用于防止之后的危象。所有的预防性输血都在孕早期或孕中期开始。作者总结得出，没有证据表明孕早期或孕中期的预防性输血能够改善胎儿预后。而且，预防性输血可能造成母体抗体的形成，带来胎儿溶血性疾病的危险和今后输血时寻找合适血液困难的问题。患镰状细胞病的妇女应当经常接受评估以寻找镰刀化和感染的证据。应当通过测定血红蛋白、血细胞比容和无症状性菌尿的抗体来对她们进行监测。肺炎球菌性肺炎疫苗接种对防止可能导致危象的感染是十分重要的。推荐每天补充lmg的叶酸；然而，由于存在铁负荷．过量和肝毒性的危险，铁剂治疗只适用于那些已证实为缺铁性贫血的妇女。一系列的超声评估可用于评价胎儿生长和羊水量。常规扫描通常推荐从孕32周左右开始，除非有危象或其他症状或表现提示应当更早开始。妊娠期间预防性输血方案已被建议使用单次输血或换血。Morrison及其同事们（1991）报告了每4～6周使用单采红细胞，使HbA百分比至少达到50％，血细胞比容至少达到25％。这一方案减少了妊娠期间血管阻塞危象的发生。Koshy及其同事们（1988）报告了一项对76名妊娠妇女的随机试验，比较预防性红细胞输注与只在急诊情况下的输血。他们指出在接受输血以保持HbS水平低于35％、血红蛋白浓度在10到11g／d1之间的一组，疼痛危象的显著减少。然而，该研究表明两组在围生预后方面没有差异。对于患镰状细胞病的妊娠妇女预防性输血的问题仍存在争论。Keiden和同事们（1988）计划使用源自血细胞比容的“镰状压积”和血红蛋白百分数，来判定哪些患者可能从输血中受益最多。如果选择实施预防性输血，目标应当是保证血红蛋白A的百分比总在20％以上，最好在40％以上，并使血细胞比容保持在25％以上（Samuels，1996）。在慢性镰状细胞病的治疗里，羟基脲治疗的引入、同种骨髓输注以及对安全问题的更加关注（例如感染、铁负荷过量和异体免疫[Germaineta1．，1999]），使输血的作用处于批判性的重新评价之中。a一地中海贫血每一条16号染色体正常情况下携带了两个有功能的旷珠蛋白基因，使得共有四个旷珠蛋白基因（图7―1）。根据基因受累的数目，旷地中海贫血（旷thalassemia）有四个临床类型。所谓的“静止”携带者（旷地中海贫血2）有一个旷珠蛋白基因缺失（na／a一或a一／aa）由于amRNA的减少不足以造成珠蛋白链的显著失衡，所以没有症状。如果有两个a-珠蛋白基因失活，称为旷地中海贫血性状（or-thalassemiatrait）或旷地中海贫血1。该疾病的特征是小细胞性贫血，伴有轻度的异型红细胞和红细胞大小不均。血红蛋白浓度常常在10～12g／dl，平均细胞容积70～80fl。该疾病常常被误诊为铁缺乏而未被正确治疗。在东南亚裔后代个体中，一条16号染色体上的两个旷珠蛋白基因缺失，而．另一条16号染色体上的两个旷珠蛋白基因都正常（aa／一一）。患a地中海贫血1的黑种人常常具有选择性排列，在每一条16号染色体上有一个有功能的旷珠蛋白基因a―a一）。血红蛋白H病是三个旷珠蛋白基因缺失的结果。尽管该疾病的严重程度有相当的变异性，其主要的特征仍为小细胞低色素性贫血，伴有继发性黄疸和肝脾肿大。常见并发症包括脾功能亢进、感染、腿部溃疡、胆结石和叶酸缺乏（Weatheralleta1．，1995）。如果父母之一携带有a-地中海贫血2的染色体（aa／一一），血红蛋白H病可能出现。最后的结果是β-珠蛋白链和a珠蛋白链的比例为占绝对优势的4比1，导致β4四聚体水平可被测出．最为严重的形式是a。。地中海贫血（a一地中海贫血-纯合子）；没有有功能的or一珠蛋白基因存在（一一／一一）。该疾病几乎全部见于东南亚裔和地中海裔个体。占优势的胎儿血红蛋白是8条B链形成的四聚体，称为血红蛋白Bart。所造成的严重胎儿贫血导致窒息、胎儿水肿，并常常在3～40孕周发生胎儿宫内死亡或出生后迅速死亡。然而，也有经过积极的输血治疗和铁螯合作用长期存活的记录（Beaudryeta1．，1986）。最近，骨髓移植也已经被成功的用于治疗（Ngeta1．，1998）。先兆子痫并发胎儿水肿是常见的并发症（Old，1998）。．β-地中海贫血β地中海贫血（β_thalassemia）是一组具有Il缶床和分子异源性的疾病，以f}-珠蛋白链的合成率减少（p一）或缺乏（β0）为特征。每条11号染色体上仅有一个β珠蛋白基因拷贝（图7―2）。β_地中海贫血的遗传比较复杂，涉及不同位点的数量较多的（>300）和不同的突变（翻译、帽位点、起始密码子、无义、剪接、插入、缺失、框架移动和多聚A位点）（Kazazian，1990）。并且，β0或β一地中海贫血突变可以与β-链或旷链或a一地中海贫血或Colley贫血联合出现。当两个f}．珠蛋白基因完全无功能时，没有血红蛋白A的存在，而当一个或两者的突变仍然允许少量的f}_珠蛋白链产生时，可以有少量的血红蛋白A存在。在出生时，以β．地中海贫血为主的婴儿由于大量血红蛋白F（a2／にぅ）的存在而没有症状（图7―3）。然而，出生后HbF逐渐减少，到婴儿6个月时出现严重的小细胞溶血性贫血，伴红细胞大小不均、异形红细胞、多染色性和“泪滴”红细胞。自由旷链沉积造成包含体的形成，破坏红细胞膜并导致骨髓中红细胞的破坏。患病儿童发生肝脾肿大，并由于过度的髓内红细胞生成而形成特征性的地中海贫血面容。扩大的骨髓腔易于引起病理性骨折，头颅X光片呈“hair-on-end”表现。患病个体容易发生胆石症、感染、脾功能亢进和生长成熟延迟（Nathan，1972；Gayeta1．，1997）。治疗包括经常性的输血和铁螯合；否则，在二十、三十几岁就会因心力衰竭而死亡。最近，对采用传统治疗病情恶化的病人，骨髓移植被证实是成功的（Lucarellieta1．，1999）。尽管半数会出现轻到中度的脾肿大，β_地中海贫血性状（杂合β_地中海贫血）的个体通常无症状。他们有轻度的贫血（血红蛋白10～11g／dI），平均红细胞容积（55～70f1）和平均红细胞血红蛋白（16～22pg）减少（Gayeta1．，1997）。．Aessopos及同事们（1999）报告了19名妇女的22次妊娠，包括经过良好治疗的患β-地中海贫血为主的孪生姐妹的一次双胎妊娠。共有21名健康的新生儿出生。发生1次自然流产和1例脐膨出。妊娠、分娩和恢复都较为平顺，并且没有明显的心脏并发症出现。作者总结得出，如果妇女早期开始加强治疗并且心脏表现正常，妊娠对患β_地中海贫血为主的母亲和婴儿是安全的。血红蛋白病的遗传筛查要识别一个个体患血红蛋白病的危险性增加是困难的。美国妇产科学院遗传委员会（AmericanCollegeof（）bstetricsandGynecol―ogistsCommitteeonGenetics）（1996）指出，尽管不建议所有的生育年龄夫妇都进行广泛筛查，<至于每位患者具体医疗&导请你通过www..com网上面的留板和我们的专业医生联系，我们的专业医生会依据你的具体病情给你提供确切的个性化的诊疗建议和医疗指导的。>产科医生仍应当尽力发现那些后代有患镰状细胞病或地中海贫血危险的夫妇。低危的民族有北欧、日本、因纽特、美洲原著民及墨西哥和朝鲜人。尽管没有明确指出，所有其他的民族或人种应当考虑进行筛查。所说的筛查是将夫妇双方的红细胞指数和血红蛋白电泳作为基础检查。溶解试验（如Sickledex）不宜作为筛查，因为它不能鉴别影响胎儿结局的重要的遗传性血红蛋白基因异常，包括HbC性状、β_地中海贫血性状、HbE性状、Hbβ性状和HbD性状。建议对那些旷地中海贫血和β地中海贫血高危的患者进行平均红细胞容积（MCV）的测量。β-地中海贫血与胎儿血红蛋白升高和}tbAz水平（>3．5％）升高有关。如果MCV低于正常（<80t1），不存在缺铁性贫血，并且血红蛋白电泳与β'地中海贫血性状不一致，应当进行DNA为基础的检查以检测旷地中海贫血特征性的a一珠蛋白基因缺失。