原发性醛固酮增多症 （原醛症） 疾病

原发性醛固酮增多症的发病原因

(一)发病原因

病因尚不甚明了，根据病因病理变化和生化特征，原醛症有五种类型：

1.肾上腺醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma,APA)：发生在肾上腺皮质球状带并分泌醛固酮的良性肿瘤，即经典的Conn综合征，是原醛症主要病因，临床最多见的类型，占65%～80%，以单一腺瘤最多见，左侧多于右侧;双侧或多发性腺瘤仅占10%;个别患者可一侧是腺瘤，另一侧增生，瘤体直径1～2cm之间，平均1.8cm，重量多在3～6g之间，超过10g者少见，肿瘤多为圆形或卵圆形，包膜完整，与周围组织有明显边界，切面呈金黄色，腺瘤主要由大透明细胞组成，这种细胞比正常束状带细胞大2～3倍，光镜下显示肾上腺皮质球状带细胞，网状带或致密细胞，以及大小不同的“杂合细胞”，“杂合细胞”表现了球状带和束状带细胞的特点，有些腺瘤细胞可同时存在球状带细胞弥漫性增生，电镜下瘤细胞的线粒体嵴呈小板状，显示球状带细胞的特征，醛固酮瘤的成因不明，患者血浆醛固酮浓度与血浆ACTH的昼夜节律呈平行，而对血浆肾素的变化无明显反应，此型患者其生化异常及临床症状较其他类型原醛症明显且典型。

2.特发性醛固酮增多症(idiopathic hyper aldosteronism，IHA)：简称特醛症，即特发性肾上腺皮质增生，占成人原醛症10%～30%，而占儿童原醛症之首，近年来发病率有增加趋势，其病理变化为双侧肾上腺球状带的细胞增生，可为弥漫性或局灶性，增生的皮质可见微结节和大结节，增生的肾上腺体积较大，厚度，重量增加，大结节增生于肾上腺表面可见金色结节隆起，小如芝麻，大如黄豆，结节都无包膜，这是病理上和腺瘤的根本区别，光镜下可见充满脂质的细胞，类似正常束状带细胞，结节大都呈散在分布，也可呈簇状，特醛症的病因还不清楚，特醛症组织学上具有肾上腺被刺激的表现，而醛固酮合成酶基因并无突变，但该基因表达增多且酶活性增加，有的学者认为，特醛症的发病患者的球状带对ATⅡ的过度敏感，用ACEI类药物，可使醛固酮分泌减少，还有的学者提出特醛症发病机制假说：中枢神经系统中某些血清素能神经元的活性异常增高，刺激垂体产生醛固酮刺激因子(aldosterone stimulating factor，ASF)，β-内腓肽(β-endorphin，β-END)和α-黑色素细胞刺激激素(α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH)过多，致使肾上腺皮质球状带增生，分泌大量的醛固酮，研究还发现，血清素拮抗药赛庚啶可使此种类型患者血中醛固酮水平明显下降，提示血清素活性增强，可能与本症的发病有关，但尚无证据表明前述任何一种前阿片黑素促皮质激素原(pro-opiomelanocortin，POMC)产物在特醛症患者血循环中达到可刺激球状带细胞功能的浓度，特醛症患者的生化异常及临床症状均不如APA患者明显，其中血醛固酮的浓度与ACTH的昼夜节律不相平行。

3.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(glucocorticoid-remediable aldosteronism，GRA)：又称地塞米松可抑制性醛固酮增多症(dexamethasone suppressible hyperaldosteronism，DSH)，自1966年Suther-land DJA等报道第一例以来，至1990年国外文献报道了50余例，国内也有个例和家系报道，是一种特殊类型的原醛症，约占1%，多于青少年起病，可为家族性或散发性，家族性者以常染色体显性方式遗传，肾上腺呈大，小结节性增生，其血浆醛固酮浓度与ACTH的昼夜节律平行，本症的特点是，外源性ACTH可持续刺激醛固酮分泌，而小剂量地塞米松可抑制醛固酮的过量分泌，并使患者的血压，血钾和肾素活性恢复正常，其发病的分子生物学机制研究发现，编码醛固酮合成酶的基因和编码11β-羟化酶的基因发生非对等交换，并产生了一个新的嵌合基因，嵌合基因的5′端为11β羟化酶受ACTH调节的序列，其3′端则为醛固酮合成酶的编码序列，嵌合基因转录翻译产物具有醛固酮合成酶的活性，但因其5′端含有受ACTH调节的序列，可导致醛固酮的合成和分泌受ACTH的调节并主要在束状带表达，当使用外源性皮质激素时，因反馈抑制了垂体ACTH的分泌，嵌合基因的表达水平下降，醛固酮的分泌也降低，故给患者外源性地塞米松，可较满意地控制病情。

4.原发性肾上腺皮质增生(primary adrenal hyperplasia，PAH)：约占原醛症的1%，Kater等在1982年发现有4例介于APA和IHA之间的病例，其病理形态上与IHA相似，可为单侧或双侧肾上腺球状带增生，但其生化改变与APA相似，本症对螺内酯治疗有良好的反应，肾上腺单侧或次全切除可纠正醛固酮过多的症状和生化异常。

5.醛固酮生成腺癌(aldosterone-producing carcinoma，APC)：它是肾上腺皮质腺癌(adrenal cortical carcinoma)的一种类型，约占原醛症的1%～2%，可见于任何年龄段，但以30～50岁多发。

在文献中也有将异位醛固酮分泌腺瘤和癌(ectopic aldosterone producing adenoma and carcinoma)归入原醛症中的一个类型，极为罕见，可发生于肾脏，肾上腺残余组织或卵巢。

(二)发病机制

不论何种病因或类型所致的原醛症，其病理生理变化均由超生理需要量的大量醛固酮所致，主要为高血钠，低血钾，肾素-血管紧张素系统被抑制以及碱中毒。

醛固酮是人体内最主要的盐皮质激素，它的主要生理作用是促进肾脏远曲小管和集合管对钠离子的重吸收及对钾离子排泄，原醛症患者可分泌大量醛固酮，发挥上述生理效应：①使钠重吸收增加，尿钠排出减少，钠代谢呈“正平衡”，体内钠潴留导致细胞外液扩张，血容量增多;②细胞外液中Na 的浓度增高后，Na 向细胞内转移，血管壁细胞内的钠浓度增高，可使管壁对血中去甲肾上腺素等加压物质的反应增强;③动脉血管壁平滑肌细胞内的钠浓度增加，致使细胞内水潴留，血管壁肿胀 ，管腔狭窄，外周阻力增加，由于上述因素的综合作用，形成高血压 。

当血钠浓度增高和细胞外液扩张达到一定程度时，心房内压力感受器受刺激，心房肌分泌心钠素(心房利钠多肽atrial natriureticpolypeptide，ANP)，心钠素是一种排钠，利尿，降血压的循环激素，它的分泌受血中的钠浓度和血容量的影响，血钠浓度增高或血容量增加均能刺激心房内压力感受器，使心房肌细胞释放心钠素，心钠素分泌增多继而抑制肾近曲小管对钠的重吸收，使到达远曲小管的钠离子浓度增加，超过醛固酮作用下远曲小管重吸收钠的能力，尿钠排泄增加，从而代偿了大量醛固酮的钠潴留作用，使钠代谢达到近乎平衡状态，不再继续潴钠，因而避免或减少细胞外液进一步扩张所致的恶性高血压 ，水肿 ，心力衰竭等的发生，此种在大量醛固酮作用下，肾小管摆脱醛固酮的影响，不再继续出现显著潴钠，称为对盐皮质激素的“脱逸(escape)”现象，心钠素还可以抑制肾小球旁细胞肾素的分泌及肾上腺皮质醛固酮的分泌，并能对抗血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)的缩血管作用。

醛固酮的排钾作用与其钠重吸收的作用密切相关，醛固酮促进肾远曲小管排钾的作用，受到达远曲小管Na 浓度的影响，远曲小管内Na 的含量越高，尿中K 排出越多，反之肾远曲小管内Na 的含量减少，K 分泌减少，尿中的K 排出亦减少，所以当钠摄入减少或近曲小管钠重吸收增加，到达远曲小管的钠减少时，醛固酮的排钾作用即明显减弱，尿钾排出是一个被动过程，当远曲小管腔内的Na 被重吸收后，肾小管腔内液的电离子呈负性状态，此时小管细胞内的阳离子K 和H 即随着电化学梯度被分泌至小管腔内液中而随尿排出，原醛症患者由于大量醛固酮促进远曲小管的钠重吸收增加，故钾的排泄亦增加，尿中大量失钾，导致机体严重缺钾，出现一系列因缺钾而引起的神经，肌肉，心脏，肾脏及胰腺的功能障碍，而且，钾的排泄不受“脱逸”的影响而减少，这是由于钠“脱逸”是在心钠素的作用下，近曲小管的钠重吸收减少，而并非远曲小管中钠重吸收减少所致，故远曲小管中钠重吸收以及Na -K 交换不变，钾仍不断丢失，因此原醛症患者高血钠常不明显，但低血钾却非常普遍，细胞内大量钾离子丢失后，此时细胞外液的Na 和H 进入细胞内，Na 和H 离子由细胞内排出的效能降低，故细胞内Na 和H 增加，细胞外液 H 减少，引起细胞内液pH下降呈酸血症，细胞外液血的pH上升，CO2CP增高呈碱血症。

在临床常见由其他原因(如厌食，呕吐，腹泻 )引起体内缺钾时，肾小管上皮细胞的K 含量减少，于是远曲小管内的Na -K 交换减少，Na -H 交换增加，尿呈酸性，而在原醛症患者中，尽管肾小管上皮细胞内缺钾，但由于大量醛固酮的潴钠排钾作用，远曲小管中Na -K 交换仍被促进，Na -H 交换则被抑制，肾小管细胞分泌H 减少，故尿不呈酸性，而呈中性，甚至碱性或弱碱性，因此细胞内液酸中毒，细胞外液碱中毒及碱性尿就成为原醛症的特征，碱中毒时细胞外液游离钙减少，加上醛固酮促进尿镁排出故使血镁降低，同时原醛症患者高血容量，使入球小动脉的邻球装置细胞压力感受器兴奋性增高，抑制肾小球旁器细胞分泌肾素，从而减少血管紧张素的生成，故呈现典型的低肾素原醛症的临床表现。