癌症并发抗利尿激素分泌异常综合征的诊治

抗利尿激素分泌异常综合征常由癌症引起，在小细胞肺癌中常见。抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）或称低钠血症，临床上由于某些疾病和危重病使下丘脑－垂体受损，导致抗利尿激素(antidiuretichormone，ADH)分泌异常增多或肾脏对ADH超敏引起水、钠紊乱，而出现一组相应的临床综合征。黄山市人民医院肿瘤科张徽声

1938年Wilker等首先发现低钠血症与肺癌有关,1957年Schwartz等再次发现支气管肺癌患者有低钠血症，同时肾脏大量排钠，认为是抗利尿激素分泌异常增多所致，并命名为SIADH。乃因抗利尿激素(ADH，即AVP)或类似抗利尿激素样物质分泌过多使得水的排泄发生障碍所致，以低钠血症为突出表现。当血清钠浓度低于120mmol/L时，病人可出现厌食、恶心、呕吐、软弱无力、肌肉痉挛、嗜睡，严重者可有精神异常、惊厥、昏睡乃至昏迷，如未及时正确地处理，可导致死亡。迄今已发现伴有SIADH的疾病60多种,但多数为恶性肿瘤,以肺癌最为常见,其中小细胞肺癌占80～90%。SIADH系由恶性肿瘤导致异位精氨酸血管加压素(AVP)分泌亢进所致。现已证实,多种肿瘤细胞均有分泌抗利尿激素(ADH、AVP)的作用，属于异位分泌的肿瘤。

一、抗利尿激素分泌异常综合征的病因与临床表现

SIADH是指内源性抗利尿激素（ADH）分泌异常增多，血浆抗利尿激素浓度相对于体液渗透压而言呈不适当的高水平，从而导致水潴留、尿排钠增多以及稀释性低钠血症、低血渗、高尿钠及高尿渗为主要临床表现的一组症状群。

1、临床表现

临床症状的严重程度与血钠水平下降的速度有关。出现稀释性低钠血症，血钠水平轻度降低（130~135mmol/L）一般不会导致患者出现明显的临床症状。如果血钠水平低至120~130mmol/L时，患者可能出现乏力、食欲下降和行走困难等，也可能出现神智异常、兴奋、嗜睡甚至昏迷等精神异常。当血钠＜120mmol/L时出现无力、食欲不振、恶心呕吐、嗜睡、烦躁，甚至精神失常。当血钠＜110mmol/L时出现惊厥、昏迷甚至死亡。因水潴留一般不超过3～4升，且部分水转移到细胞内，故一般无水肿。需和恶性肿瘤的脑部转移鉴别。

2、病因

SIADH常见于肺癌，主要是小细胞肺癌（发生率达15%），鳞状细胞癌、腺棘皮癌也可引起。较少见于胸腺癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌等。肺癌是SIADH的常见病因之一，由肿瘤组织合成，并自主性释放ADH所致，约占本征80%，部分肺癌患者在早期可无明显的呼吸系统症状，其肺外表现常以SIADH为首发症状，往往掩盖了原发病肺癌，容易造成临床误诊与误治，据统计，约70%～80%的肺癌确诊时已为晚期。这提示临床医师,对于持续低钠血症患者应予充分重视，尤其是对常规检查不能明确病因的SIADH者，应尽早行全面、详细的检查，以避免误诊、漏诊。

二、SIADH的诊断

1、血清钠降低<130mmol/L。（血清钠正常值为135～148mmol/L。血清钠低于130mmol/L，为低钠血症）

2、尿钠增高，常大于20～30mmol/L。在不服用任何利尿剂的情况下，尿钠排出量连续超过200mmol/24小时。正常范围尿钠是指测定24h尿液中的钠离子浓度，离子选择电极法为27～387mmol／24h。

3、尿渗透压高于血浆渗透压。本病血清钠持续低于130mmol/L,尿钠增高在30mmol/L以上，尿渗透压>血浆渗透压。尿钠＞20mmol/L，血浆渗透压＜270mmol/L，尿渗压超过血渗压；无低血容量表现。

4、血浆精氨酸血管加压素(AVP)浓度异常升高；AVP即抗利尿激素（antidiuretichormone，ADH），是一种九肽激素，参与机体体液平衡等多种功能的调节。正常人血浆AVP基础值为1～5pg/ml，禁水后可高达15pg/ml以上。

5、排除了甲状腺、肾上腺皮质功能减退症和失盐性肾炎等疾病。即肾功能、肾上腺皮质功能及甲状腺功能正常。

6、可查到原发病的表现，存在相关原发病或用药史。

SIADH的诊断依据:(1)血清钠降低<130mmol/L；(2)尿钠增高>30mmol/L；(3)血浆渗透压降低<270mmol/L；(4)尿渗透压>血浆渗透压；(5)存在相关原发病或用药史；(6)血浆AVP浓度异常升高；(7)肾功能、肾上腺皮质功能正常。

三、SIADH的治疗

治疗主要包括原发肿瘤的治疗和纠正低钠血症

1、主要目的是纠正低钠血症

治疗分为“紧急纠正低钠血症”和“慢性低钠血症的纠正”两个阶段。血钠<120mmol/L并伴有精神、神经症状时(昏迷和癫痫)应立即治疗，在6小时内，密切观察下静脉缓慢滴注3%～5%高渗盐水200～300ml，使血钠提高10mmol/L，以减轻症状。还可加用速尿排水，高渗盐+速尿联合也是常用的治疗选择。对无症状患者,主要治疗，应限制每日进水量在500～1000ml以内，同时进食高钠食品。

2、药物治疗

(1)地美环素(demeclocycline，去甲金霉素)。ADH不适当分泌使肾小管对水分的重吸收增加，去甲金霉素可拮抗ADH对肾小管上皮细胞受体中腺苷酸环化酶的作用，减少水的重吸收来纠正低血钠，亦可抑制异位ADH分泌引起等渗性或低渗性利尿，可于1～2周内缓解低钠血症。常用剂量为600～1200mg/d分3次口服，推荐剂量为600mg/天（150mg，qid）。此药可有肾毒性，可诱发氯质血症与二重感染，故肝、肾衰竭者禁用。此外，ACTH的相对不足又使血钠自尿中大量丢失，因此应加强对ADH/ACTH平衡的调节。

(2)精氨酸血管加压素受体拮抗剂。是一种排水利尿剂,能促进肾集合管自由水的排泄,同时能维持血循环中钠和其它电解质浓度。

①托伐普坦（Tolvaptan）是一种口服选择性非肽类的精氨酸血管加压素V2受体拮抗剂，30～45～60mg,1次/d,治疗组心率、血压、血清钾、肾功能无明显改变，不良反应口干、多尿和排尿次数增加。

②利希普坦（Lixivaptan）是一种口服活性精氨酸血管加压素V2受体拮抗剂，25～125mg,2次/d。200mg/d组口渴症状明显，100mg/d组无口渴发生。利希普坦能改善肾脏水排泄，增加血清钠，改善症状。

(3)速尿(呋塞米，furosemide)。速尿40～80mg/d口服同时给予NaCl3g/d补充钠的丢失。严重低钠血症伴神志错乱惊厥或昏迷者应紧急处理可用速尿1mg/kg静注必要时重复使用但必须注意：其可能引起低血钾，低血镁等水电解质紊乱（低钾可致肢体无力和心脏症状，应积极地加以纠正）根据尿钠排泄情况，以3%NaCl液1～2ml/(kg・h)补充钠的丢失一旦血钠上升至安全水平(125mmol/L)后应减慢给钠速度应控制在3%NaCl液0.5～1.0ml/(kg・h)范围内在第1个24h内，血钠升高幅度不应超过12mmol/L，以免发生桥脑脱髓鞘病变该病变系由纠正低钠速度过快所引起的严重神经并发症其临床表现为低钠血症纠正后出现神经症状恶化神志改变惊厥肺换气不足低血压最终出现假性延髓麻痹四肢瘫痪吞咽困难等若血钠上升速度＜2mmol/L，则可避免。

（4）苯妥英钠：可抑制下丘脑分泌ADH对某些患者有效但作用短暂。

3、病因治疗

本病最根本的治疗为病因治疗.SIADH最佳治疗是积极进行病因诊断进而治疗原发病。肿瘤合并SIADH可随肿瘤的切除、放化疗的显效而使血钠恢复正常。有报告,小细胞肺癌合并SIADH患者于化疗后肿瘤缓解期,不限制水摄入而无SIADH症状。

四、化疗致低钠血症的防治

长春新碱、环磷酰胺、顺铂、美法仑等均可引起低钠血症。药物引起SIADH的主要机制可能与化疗药物对室旁核和视上核神经元细胞的刺激有关。接受化疗药物治疗的患者常须大量饮水或输液以促进药物排泄，但过量进水或输液及应用利尿剂（速尿）亦是引起SIADH的重要因素之一。在临床上有的脑肿瘤病人在放疗中亦可引起SIADH。

对疑诊SIADH的患者须注意以下几点：

1、除外其他可致低钠血症的病因，明确SIADH诊断；

2、定期监测血钠及尿钠水平；

3、减少患者静脉和口服液体的入量，如果患者的病情不需大量液体水化，则每天摄水量应控制在800～1000ml（包括三餐食物中的水分和其他饮用的液体），亦可根据尿量调整每天摄水量；

4、监测血钠水平，防止血钠升高速度过快引起的神经系统脱髓鞘病变；

5、对于不能减少饮水量的患者，可选择精氨酸血管加压素（AVP）受体拮抗剂治疗。该药能够促进自由水的排出，升高血钠水平。