感染与动脉粥样硬化

时间 : 2016-07-05 14:49:07 来源：互联网

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[摘要]

感染与动脉粥样硬化

国外医学老年医学分册2000年1月第21卷第1期

解放军总医院老年心血管病研究所杨中苏（综述）王士雯（审校）

摘要感染与动脉粥样硬化的关系日益受到重视，某些微生物的抗原及核酸序列已被从动脉粥样硬化斑块中检出，本文就感染致动脉粥样硬化的证据及其可能的致病机制等方面的研究进展加以综述。

关键词：感染巨细胞病毒肺炎衣原体动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（AS）的感染学说已提出了近百年，但直到70年代Fabricant等发现鸡感染禽疱疹病毒发生AS与人的AS非常相似之后才引起重视，从冠心病患者，AS斑块和血浆中发现的细胞因子和炎性介质提示AS是一个与自身免疫反应有关的炎症过程，近来研究表明微生物（包括病毒、细菌、寄生虫等）感染可能是这一过程的始动因素，以下主要综述研究较多的肺炎衣原体（CP）和人类巨细胞病毒（HCMV）感染与AS的关系。

1感染致AS的证据

1.1CP感染

目前认为CP与AS的关系最为密切，CP易导致机体的慢性持续感染，其核酸序列被从单核细胞中检出，提示CP可通过呼吸道播散至全身其他系统[1]，感染人的血管内皮和平滑肌等细胞。CP的蛋白可在持续感染的部位侵入血流，激活机体免疫系统，刺激机体产生抗体，CP抗体IgG和IgA的升高与急性心肌梗死（AMI）和冠心病（CHD）的发生呈正相关，40例AMI患者中68%和30例慢性CHD患者中50%有血清中抗CP抗体滴定度的升高IgG≥1/128或IgA≥1/32，或两者同时升高，而41例对照组中升高者只有17%[2]，Muhlestein等发现AS斑块旋切的标本中CP的免疫荧光阳性率占79%[3]，电镜亦显示AS斑块中含有梨型、壁双层、胞质较密的CP颗粒。

CP可导致呼吸道的慢性炎症和血压升高，这种现象更易发生在吸烟的人群中，已有研究表明，阿齐红霉素等抗生素可改善CHD患者的愈后，对103例不稳定心绞痛患者应用罗红霉素150mg,每日2次，疗程30d，可明显减少非Q波心肌梗死（MI）和其他冠脉事件的发生率[4]，提示抗生素能减轻炎症反应，减少细胞坏死，增加斑块的稳定性。

1.2HCMV感染

HCMV主要引起亚临床感染，病毒通过淋巴细胞和单核细胞播散致全身，主要侵及循环系统，感染血液细胞和平滑肌细胞，免疫低下和过度劳累能使潜在的感染复发，流行病学调查显示，在CHD患者HCMV抗体明显高于正常人群，BLUM[5]等观察了60例CHD患者，与对照组比较，以及该组患者冠脉成形术后狭窄发生者与非发生者比较，前者HCMV抗体（IgG）均明显高于后者，有显著的统计学差异，认为HCMV抗体是一个很好的CHD及冠脉成形术后再狭窄的预报因子。对150例HCMV抗体增高患者与对照组比较的15年随访结果，发现颈动脉硬化中内膜增厚与抗体增高呈明显的梯形相关，且独立于其它危险因素，并且认为HCMV抗体增高可能提示潜在感染的活化[6]。

2感染致AS的机制

2.1血管内皮功能损伤和凝血活性增强

感染通过诱导肿瘤坏死因子（TNF）和白介素（IL）等多种细胞因子的释放[7]，导致成纤维细胞和平滑肌细胞的增生，并使淋巴细胞产生趋化因子，吸引单核细胞和其它炎性细胞向损伤的内皮处游走和向内皮下迁移，单核细胞吞噬沉积于内皮下的低密度脂蛋白成为泡沫巨噬细胞，造成AS的发生。已有报道，HCMV含有一种生长因子，能够增加靶细胞DNA的合成和有丝分裂的活性，激活参与炎症和免疫反应的因子，促进AS的发展。

上述细胞因子亦可诱导氧自由基的产生，损伤血管内皮，激活血小板，使血小板粘附、释放和聚积功能增强，同时一氧化氮的合成减少，组织型凝血酶原激活物活性增强，细胞粘附分子表达增强，由于血循环中凝血物质活性增加，血管内皮抗凝作用减弱，易导致AS斑块处的血栓形成，被激活的炎性坏死细胞多积聚于AS斑块的肩部，该处易发生破裂。在不稳定型心绞痛患者中可见炎症标志物C反应蛋白和白介素的升高，如持续7～15d仍不下降，提示愈后不良[8]，同时可有免疫系统的激活，T淋巴细胞的激活，体液免疫（IgG）和细胞免疫（IL-2）产物的升高，提示炎症成分可能起到抗原的作用，抗原抗体复合物在血管组织沉积可造成免疫损伤，也可能由于人和致病微生物相似序列的基因抗体之间的交叉反应所致，当病毒复制时可阻止平滑肌细胞的增生和AS区的血管修复，TNF和免疫反应引起的毒性淋巴细胞的产生，可使平滑肌细胞发生凋亡，与软斑块形成、破裂和血栓形成有关。

2.2抑癌基因功能受损

炎症反应易导致抑癌基因p53的功能受损或丧失，导致移植血管的AS和血管成型术后的再狭窄。Speir[9]等观察了60例冠脉成形术后再狭窄的患者，其中23例再狭窄部位聚集了大量的肿瘤抑制蛋白p53，并且同HCMV即刻早期反应蛋白（IE84）的表达呈正相关；受HCMV感染的平滑肌细胞经培养后发现其中p53的积聚增加与IE84的表达暂时相关；IE84通过蛋白-蛋白之间的相互作用与p53结合，使其表达丧失反式激活报告基因的能力。当细胞损伤时，野生型p53基因表达增强，抑制细胞分裂，促进损伤DNA的修复。若损伤DNA不能修复，则p53有促进DNA凋亡的作用。当内膜受感染时，可引起p53基因结构和表达变化，p53活性丧失，可促进平滑肌细胞的迁移和增殖，导致血管腔狭窄或再狭窄。

2.3脂质代谢紊乱

TNF等细胞因子和氧自由基可抑制脂蛋白脂酶的活性，清道夫受体的mRNA可在受感染的平滑肌细胞中检出，HCMV的即刻早期反应蛋白（IE72）可使清道夫受体启动基因的活性增加3倍，从而导致血管平滑肌细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取增加[11]。

3结论

致病微生物不仅作为一种抗原分子引起炎症反应，导致血管内皮功能障碍，促使脂质和炎性细胞在动脉内膜下的沉积，而且亦可作为一种转录因子促进平滑肌细胞的增殖，血脂代谢异常，毒性细胞因子可诱导泡沫细胞破裂，坏死的泡沫细胞释放吸收的脂质和不溶于水的胆固醇酯，钙与磷脂及蛋白结合形成纤维和钙化的结晶斑块；抑癌基因功能受损与细胞凋亡、坏死和斑块破裂有关。早期应用抗生素可能使介入性治疗的患者受益，在动物试验中，病毒感染引起的脂质集聚和动脉粥样硬化可通过免疫疗法预防。上述研究是初步的，病原体在AS中所起的作用及其致AS机理需要更深入的研究，已有少量报道抗生素对冠心病有效，仍需大规模临床试验证实。

参考文献

1BomanJetal.JInfectDis,1998;178:274～27

2SaikkuPetal.Lancet,1988;ii:983～985

3MuhlesteinJBetal.JAmCollCardiol,1996;1555～1561

4GuptaSetal.Circulation,1997;96:404～407

5BlumAetal.AmJCardiol,1998;81:866～868

6NietoFJetal.Circulation,1996;94:922～927

7GeistLJetal.Transplantation,1996,62:653～658

8CaligiurGetal.JAmCollCardiol,1998;32:1295～1304

9SpeirEetal.Science,1994;265:391～394

10Sakayamaketal.BiochemJ,1996;316:813～817

11ZhouYFetal.Circulation,1995;92(SupplI)I～162