小儿肥厚型心肌病的病因了解

(一)肥厚型心肌病可呈家族性发病，也可有散发性发病。根据流行病学调查结果，散发者占2/3，有家族史者占1/3。家族性发病的患者中，50%的肥厚型心肌病病因不明确，50%的家系中发瑰有基因突变。遗传方式以常染色体显性遗传最为常见，约古76%。

(二)小儿肥厚型心肌病发病原因目前已证实HCM是一种常染色体显性遗传病。先证者的同胞50%受累。大约50%HCM是由7个编码收缩蛋白基因突变引起，其中肌球蛋白重链基因突变占30%～40%。虽然相同基因突变所致的HCM亲属间常有显着不同的临床表现，但有几项研究表明HCM的表型主要由遗传缺陷所决定，如特定的形态学改变及猝死的发生等均与某种基因突变有关。

(三)发病机制根据病因可分为原发性和继发性两大类，但近年来由于在代谢、遗传和分子水平研究取得重大进展，两者的分界已模糊不清。

1.原发性肥厚型心肌病原发性HCM可呈家族性发病，也可有散发性发病，根据流行病学调查结果，散发者占2/3，有家族史者占1/3。家族性发病的患者中，50%的HCM病因不明确，50%的家系中发现有基因突变。遗传方式以常染色体显性遗传最为常见，约占76%。

(1)遗传因素：HCM具有遗传异质性，许多基因、多种突变都参与了HCM的发病(表1)。Jarcho应用基因连锁分析技术首次在家族性HCM患者中发现14号染色体q1长臂上的心脏β-肌凝蛋白重链(β-MHC)基因的错义突变;此后Thierfelder等相继发现了在染色体1q3，11P13-q13及15q2上与HCM有关的基因突变。目前发现20%～30%的家族性HCM患者致病基因突变位于心脏β-MHC基因。Fananapazir发现β-MHC基因错义突变绝大多数位于MHC的头部和杆状的交界区，所有β-MHC基因密码突变均发生于翻译ATP酶的密码、肌动蛋白附着部位及肌球蛋白附着部位有关的DNA片段上;目前仅发现1种β-MHC基因的缺失突变，为β-MHC蛋白末端缺少5个氨基酸。对一些突变家族的分析表明，β-MHC基因的突变可表现为独立起源，提示β-MHC基因突变存在散发型。α-MHC基因突变引起的家族性HCM较少见，约占3%。目前发现HCM的α-MHC基因错义突变有两种。心肌肌钙蛋白T(CTn-T)基因上错义突变引起家族性HCM，占15%，共有7种突变与HCM的发病有关。HCM患儿心肌肥厚程度、肥厚的分布、发病年龄、临床类型及心源性猝死发生率的不同与基因突变有关(表2)。其中β-MHC基因突变是目前研究的热点，Anan将β-MHC错义突变分为3组：良性突变，外显子15，16，23上的保守性突变，估计寿命接近正常;恶性突变，外显子13，14，19上的突变，估计寿命明显缩短，早期病死率高，原因是基因突变阻抑了肌球蛋白的结构变化，或者是改变了肌球蛋白与肌动蛋白及其他分子间的相互作用;中性突变，多位于次要区域或在二级结构中产生中度变化，其表型介于良、恶性之间，可中度影响估计寿命。另外，研究发现HCM患者中HLA-DRW4，A9，B5和B4抗原的检出率较高，梗阻性HCM患者中有HLA-DRW4者占73%。HCM与HLA-B27、DR3、DR4相关联。国内张之炯发现家族性HCM的致病基因或易感基因与HLA-DQA1与DQB1之间距离很近，认为HCM的致病除基因突变外，可能还存在1个位于HLA-DQA1与DQB1之间的易感基因。

(2)原癌基因表达异常：原癌基因(proto-oncogene)的活化与心肌肥厚的发生和发展密切相关。HCM患者心肌细胞内fos，myc和H-ras癌基因不同程度升高，去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ和甲状腺素在心肌肥厚发生过程中起重要作用，与其促进原癌基因表达增强有关。去甲肾上腺素通过α受体激活磷酸肌醇/蛋白激酶-C系统而激活原癌基因。原癌基因参与心肌肥厚的形成，并可能是肥厚型心肌病的始动因素之一。

(3)儿茶酚胺异常：Grover-McKay等的研究表明，心脏内可能存在儿茶酚胺受体，服用致临界高血压剂量的去甲肾上腺素能引起HCM;刺激肾上腺素能神经可增加左室流出道的压力梯度并降低左室舒张顺应性，而β受体阻滞药可逆转上述反应;胎儿在发育期室间隔不成比例的增厚和心肌纤维排列紊乱之所以不能正常消退，可能是由于去甲肾上腺素和心肌受体之间存在缺陷而受阻所致，提示机体儿茶酚胺分泌增加和(或)机体对儿茶酚胺的过度敏感，可引起心脏功能和形态变化，导致HCM。

(4)钙调节异常：HCM仓鼠心肌细胞内钙增加，维拉帕米可起预防和治疗作用，实验性钙超载可引起心室舒张功能损害，用钙拮抗药可改善HCM的临床症状，高血钙常与HCM共存(47%～72%)。上述事实提示钙调节异常可能参与了HCM的发病，但有待于进一步证实。

(5)多因素作用：散发性病例可能是多因素作用的结果，具体机制不明。

2.继发性肥厚型心肌病继发性HCM在婴儿多见，常见原因有：