急性肺损伤发病机制--细胞因子以及趋化因子

细胞因子以及趋化因子在ali/ards发病中的作用

2.1肿瘤坏死因子α（tnf-α）和白介素1β（il-1β）

任何损伤因素包括肺内、肺外损伤，均可通过信号分子或细胞因子激活或促进肺部炎症。细胞因子是一类细胞外可溶性多肽物质，由炎性细胞或非炎性细胞分泌，通过与细胞膜上受体结合发挥其生物效应。细胞因子通过旁分泌和自分泌方式发挥作用，起始效应浓度可低至10-15m。

在ali/ards发病机制中，tnf-α、il-1β这些“早期反应细胞因子”的作用是什么？

多种炎性细胞因子与ali/ards的发病有关，tnf-α、il-1β具有触发进一步炎症反应的作用，被称为“早期反应细胞因子”。研究发现，直接或间接肺损伤因素均能导致动物体内该类细胞因子水平立即升高。这两种细胞因子主要由单核巨噬细胞分泌并产生相似的生物学效应。脂多糖能诱导巨噬细胞释放这两种细胞因子，而β肾上腺素激动剂通过上调细胞内camp水平抑制tnf-α的释放。这些细胞因子可协同作用于内皮细胞，上调icam-1、p选择素、e选择素等细胞间粘附因子表达，并通过增加组织因子和纤溶酶原激活抑制因子，降低表面血栓调节因子及促进趋化因子如il-8、单核细胞趋化多肽1（mcp-1）的释放来促进凝血。这些趋化因子主要吸引中性粒细胞，促使其从骨髓释放并增加细胞毒效应。气管内滴注tnf-α、il-1β能促使中性粒细胞募集到肺血管和肺泡中，证实了上述观点。此外，这些前炎症因子通过趋化肺纤维母细胞和上皮细胞，并通过促丝裂原效应参与损伤后修复过程。

2.2白介素6(il-6)

除tnf-α、il-1β在ali/ards的发病机制中占重要地位外，其它类型的细胞因子也参与了肺部炎症反应的调节。如il-6，主要由tnf-α、il-1β刺激肺泡巨噬细胞分泌，其在ali/ards患者bal中浓度很高并能促进急性期反应。ali/ards患者bal中il-6可溶性受体浓度也增高，当结合至细胞膜上的gp130受体时能促进il-6的信号传递。在高表达tgf-α的转基因小鼠模型中，使用ptfe诱发急性肺损伤时发现il-6的产生明显减少。β-肾上腺素激动剂对il-6的调节作用与上述tgf-α作用结果相似，在体内同时有内毒素作用时，il-6的产生和释放明显减少。因β-肾上腺素激动剂通过上调camp水平实现对tnf-α的调节，推测其对il-6的调节可能也是上调camp水平。其它调节il-6的机制研究目前主要集中在细胞内信号级联反应。对il-6转录水平调节机制的研究发现，在机体对抗败血症的反应中il-6mrna的产生与核转录因子nf-κβ、nf-il6活化有关。

2.3白介素10（il-10）

大量细胞因子参与了ali/ards的发病过程，它们触发并维持肺部炎症的发生，同时也有多种抗炎因子参与肺部的抗炎反应，由于其表达量极低，其抗炎效应常不明显。il-10作为一种抗炎因子，能有效抑制肺泡巨噬细胞释放前炎性介质。研究发现有ards风险的患者bal中il-10水平升高对其是否发展成ards并无预测价值，而ards患者il-10水平降低则能评价其预后较差。ards患者与有ards风险者相比，bal中tnf-α/il-10比值分别为3.52，0.85，说明促炎和抗炎因子的平衡在ards发病过程中至关重要。动物实验表明，il-10还是许多前炎症介质的拮抗剂。在急性坏死性胰腺炎导致肺损伤的家兔模型中，用il-10激动剂it-9302处理后可明显逆转炎症，减少tnf-α、il-8、粘附分子的产生，并降低血管通透性以及中性粒细胞募集、迁移。尽管il-10活化的调节机制及其在ali/ards中的抗炎机制尚不完全清楚，推测il-10降低前炎性介质的表达可能与其降解其mrna和抑制nf-κb活性有关。其它保护性抗炎因子包括许多il-6类细胞因子。il-11、ct-1以及il-6有相同的效应细胞且均能与细胞膜上的gp130受体亚单位结合发挥作用。

2.4白介素8(il-8)

il-8的分子量约为8.0-8.4kda，其在ali/ards患者bal中浓度明显升高。研究发现，ali/ards患者il-8水平的升高与肺泡腔中性粒细胞数量及病死率呈正相关，提示il-8可能是ali/ards发生过程中重要的趋化因子，促使中性粒细胞向肺泡腔募集。在家兔缺血再灌注肺损伤模型中，il-8的产生与肺泡中性粒细胞的募集有关且该效应能被il-8抗体阻断；而用il-8抗体预先处理可减轻肺损伤。值得注意的是，il-8很稳定，能抵抗蛋白酶水解及变性而保持其生物学效应。近期在ali/ards患者bal中发现有il-8与α-巨球蛋白2m（alpha2m）形成的复合物。alpha2m是一种主要存在于血浆中的蛋白酶抑制剂，它能调节包括il-8在内的多种细胞因子功能。alpha2m能保护il-8免受酶降解而且不影响il-8对中性粒细胞的趋化作用。il-8稳定性的增强进一步促进了急性炎症和中性粒细胞的聚集。早期细胞因子如tnf-α、il-1β可刺激特定细胞促进il-8的活化和释放。调节il-8基因表达的分子机制已被阐明。当人脐静脉内皮细胞（huvecs）暴露于低氧环境中，il-8水平增加，且呈时间依赖性，其机制与nf-κb的活性增加促进il-8mrna的转录有关。在给予il-8抗体后能降低il-8水平。