运动神经元病的治疗进展

运动神经元病（motorneurondisease,mnd）是病因不明，选择性地损害脊髓前角、桥、延脑神经运动核和锥体束为主的一组慢性进行性变性疾病，致残率极高，发病率约（1～6）/10万。该病起病隐匿，进展缓慢，误诊率可达40%。本文就国内外mnd的治疗进展综述如下。

1.抗兴奋毒性治疗

兴奋氨基酸毒性学说认为，肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateralsclerosis,als）患者高亲和谷氨酸转运障碍。由于转运障碍导致细胞外谷氨酸不能清除，使毒性增高，造成细胞损害。谷氨酸抑制剂“力如太”可以阻断谷氨酸能神经传递，通过突触前抑制谷氨酸释放和突触后干扰兴奋性氨基酸的效能，同时可以封闭电压依赖性钠通道及和第二信使相关的鸟嘌呤核苷酸环化酶而起作用。这是第一个成功延长als生命的抗兴奋毒性药物，也是目前惟一通过美国食品与药品管理局（fda）认定对als确实有效的药物，目前国内已有使用。α2氨基232羟基252甲基242异恶唑丙酸盐受体抑制剂正在美国两大医学中心进行临床观察，这种口服制剂临床研究已得到良好评价。其他谷氨酸抑制剂，如右甲吗喃、拉莫三嗪已进行过试验治疗，疗效不佳。

2.清除自由基

自由基学说基于在家族性als患者中分离出编码cu/zn超氧化物岐化酶1基因。因而，部分学者正在积极研究，同时推荐使用大剂量维生素，即每天加维生素e800～1000mg,维生素c500mg,维生素a1000u和复合维生素b1片。乙酰半胱氨酸是一种自由基清除剂，是细胞内主要的抗氧离子系统谷胱甘酞的直接和间接的前体，治疗1年后脊髓首发症状mnd病死率下降。

3.免疫治疗

尽管自身免疫的证据逐年增多，但免疫治疗效果尚不肯定。与als酷似多灶性运动神经病对大剂量环磷酰胺和静脉注射免疫球蛋白治疗反映良好。但大剂量环磷酰胺治疗并未改变als的病程，意味着在阻止als进展中抑制t细胞非依赖性b细胞反应并无益处。病理性抗体存在于轴突和神经元细胞体内，他可启动疾病的免疫反应，但继发性损害和攻击的抗体无关。因此，只有在als早期治疗才有效。

4.神经保护性治疗

神经营养因子治疗是一种保护性治疗。睫状神经营养因子可促进组织培养中的大鼠和人运动神经元的存活，延缓进展性mnd模型鼠运动神经元变性的进展。但人类als治疗试验结果令人失望。国外正在尝试采取鞘内注射和导入睫状神经营养因子基因，以提高中枢神经中运动神经元作用位点内睫状神经营养因子的生物利用度和浓度。胰岛素样生长因子体外可促进运动神经元末梢发育，增加大鼠肌肉终板大小。已通过临床试验证实可减缓als患者运动功能的衰退。脑源性神经营养因子可以促进轴突切断后运动神经元存活，能挽救发育中的运动神经元的死亡。大型的经皮下给药临床治疗试验未得出肯定有效的结论，目前正尝试椎管内给药。另一种由法国研制的类神经营养因子sr57746a已通过大型的ⅱ期临床治疗试验，结果证实其可减缓als患者呼吸功能衰退，正在进行ⅲ期临床试验。现已知在一个功能系统中可能有几个不同的营养因子独立起作用，且缺一不可，提示临床应用中如使用2种或2种以上的神经营养因子将会有显着的疗效，目前已证明这是可能的，睫状神经营养因子和脑源性神经营养因子联合应用治疗als鼠模型能在1个月内阻止疾病的发展，而无论睫状神经营养因子还是脑源性神经营养因子单独使用都只能减慢而不能阻止疾病进展。

5.溴隐亭治疗

最近takahashi以正电子发射扫描方法研究发现，als患者纹状体对62氟多巴的吸收率和病程呈明显负相关（p<0.01）,认为als存在着多巴胺功能的缺陷，与帕金森病及alzheimer病有相同的病因及发病机制，并且认为als有良、恶性之分。中枢d2型多巴胺受体激动剂溴隐亭已广泛用于帕金森病的治疗中，有较肯定的改善症状作用。有人用溴隐亭治疗12例als患者，结果部分患者有良好的近期改善症状的作用，显效2例（2/12）,有效4例（4/12）,其中1例生活自理能力提高2个等级达2年余，治疗6个月后停药，病情亦未在短期内加重，1例有吞咽困难、转颈无力，经治疗后吞咽情况明显改善，转颈亦较治疗前自如。观察中发现有效病例的疗效出现时间一般均在治疗开始20d以后，主要表现增强的肌张力降低，肌力改善，继续治疗4～5个月后可试停药观察，有些患者并不因停药而立即加重。观察中还发现，对治疗有效的均为发病年龄较轻且肌张力增高较明显者。可见应用溴隐亭治疗als,部分患者近期有一定疗效，只要增量缓慢一般不会有较严重副作用，在对als这类目前尚不能有效阻滞其病情发展的情况下，不妨可试用。

6.抗抑郁治疗

大多数患者可表现绝望、愤怒、易激惹。后期绝大多数不仅对配偶、朋友，而且对医生也产生对立情绪。要及时使用抗抑郁药及抗焦虑药。常用阿米替林25～150mg/d,帕罗西叮20mg/d,氟西叮20mg/d,其副作用更小。

7.并发症的治疗

治疗方法主要包括以下几种：①构音障碍。在临终前绝大多数患者有构音障碍。在国外临终关怀机构入院时只有25%的患者有正常说话能力，早期由语言康复医生指导非常重要。处理措施包括鼓励患者减慢讲话速度，局部使用冰块或巴氯芬因能帮助患者减轻舌肌痉挛，对修复软腭及抬高软腭也有帮助。②流涎。正常人每天有200～300ml唾液产生并吞咽入胃。丧失自主吞咽功能后，头部在直立位时就可造成流涎。帮助措施包括颈部支持，头位校正，口腔感染的治疗。抗胆碱能制剂阿托品或东莨菪碱局部皮肤涂擦有效，阿米替林可帮助患者改善睡眠、心境和流涎。③吞咽困难。50%～70%als患者因咽下困难，可导致窒息、脱水、体重下降、流涎和吸入性肺炎。应鼓励患者吃自己觉得轻松舒适的食品，避免刺激性食物造成的咳嗽和憋气。巴氯芬因减轻痉挛可帮助解决吞咽困难，有时剂量可达80～90mg。必要时可下鼻饲胃管，避免经口呛咳引起的呼吸道感染。④痉挛及疼痛。大约45%～64%的患者因肌肉痉挛、关节僵硬、便秘、腹强直及皮肤压迫出现疼痛。处理：首先摆正姿势，使患者处于放松的体位，药物可用肌松剂巴氯芬5mg,3次/d,盐酸乙哌立松50mg/d,非激素类抗炎药及阿片制剂（病情晚期）。⑤便秘。由于会阴肌肉无力，不恰当的饮食及使用抗胆碱能药和阿片制剂而易致便秘。处理包括增加食物纤维含量及水分摄入。⑥通气衰竭及最后阶段。绝大多数als患者死于呼吸衰竭，通常合并不同程度的吸入性肺炎。为减轻患者痛苦可使用吗啡类药物。⑦鼓励患者进行肢体功能训练。