青年人帕金森病的早期诊断与鉴别

帕金森病（parkinson’sdisease，pd）是发生于中年以上的黑质和黑质纹状体多巴胺能神经通路变性疾病，大多数原发性pd病例均发生在60岁以后，但也有约20%病例发生在40岁之前［1，4］。临床上典型的表现为进行性运动徐缓，肌强直及震颤，姿势反射障碍，脑脊液中多巴胺代谢产物高香草酸含量降低。根据pd的典型表现以及对多巴胺能系统刺激后运动症状的好转，诊断典型的pd一般无问题，但是对于亚临床表现很难认识，尤其是诊断青年期帕金森病或其他以帕金森病征象为首发的多系统变性往往不易与原发性pd区分，导致误诊误治。目前主张对神经变性疾病采用神经保护剂治疗，早期认识亚临床或临床前期的青年人pd，对预防和早期治疗、改善生活质量及延长生命有十分重要的意义。

目前在早期或亚临床方面诊断pd的方法有病理、神经功能显像、神经电生理、缺陷基因检测及临床等方面。

1病理方面

早在1961年ehringer等发现原发性pd可有中枢性的多巴胺减少60%。bemheimer等（1993）认为壳核中多巴胺浓度减少到80%时出现症状。黑质中色素细胞减少到50%～60%也是一个重要的表现。这两者均可作为原发性pd症状的前期表现。lewy体出现是pd具有诊断意义的病理表现，但也见于其他神经变性疾病。70岁以上的老年人在无锥体外系症状时有10%～15%在黑质取得的细胞内有lewy体，称为伴发性lewy体（fearnley等，1991）。目前对伴发的lewy体出现是否作为pd临床前期的依据有几种说法:（1）这些lewy体的变性在形态学上与在原发性pd所见到的一样。（2）伴发性lewy体黑质神经元的损害程度可作为正常脑和原发性pd脑的一种中间型。（3）黑质细胞缺失的类型只有在原发性pd中才见到。如果伴发的lewy体脑看作为原发性pd的脑，那么原发性pd可能比根据症状来判断作流行病学调查发现到的病例至少要多10～15倍［2，3］。

2神经功能显像方面［4～9］

6-［18f］-flurdopa（fdopa）可作为l-dopa的同类物，透过血脑屏障进入黑质纹状体的神经元，在pet中显像而对早期诊断pd有用。在pd病例的［18f］dopa-pet显像中，基底节［18f］dopa的摄取多少可定量反映突触前多巴脱羧酶的活性，该酶可将［18f］dopa转化为［f］dopamine，它的活性与pd临床病情严重度和黑质多巴胺神经元数目密切相关。morrish（1995）应用［18f］dopa-pet研究了27名早期pd病人（平均病程22个月，hoehnandyahr分级1.8），发现［18f］dopa在壳核摄取常数（uptakecostant，kj）与临床病情分级相关，与病程无关。11名偏侧pd病例症状对侧的壳核只有正常值的57%～80%。

在高危人群中早期诊断pd病例，尤其对青年人pd意义重大。sawle（1992）报道了一个爱尔兰pd家系，兄妹10人中有5人在40～50岁中出现了原发性pd的症状和体征，这5名病人中4人行［18f］dopa-pet检查，发现纹状体摄取［18f］dopa明显减少;另一名尚未出现临床表现以前，已经显示纹状体摄取［18f］dopa减少，［18f］dopa-pet检查1月后出现了轻微的pd症状;另有1名病例，女性，19岁，仅有轻度姿位性震颤，无其他pd症状和体征，但她的纹状体［18f］dopa摄取率已降到正常者和pd病例数值之间。因此，fd-pet可作为pd高危人群中亚临床诊断手段。

nirenberg等（1996）发现多巴胺转运蛋白（dopaminetransporter，dat）位于中枢多巴胺能神经元突触前膜，其主要功能是摄取突触间隙的多巴胺，以中止神经元间的信息传递，故dat能调控突触间隙中多巴胺的有效浓度使多巴胺对突触前和突触后受体进行时间依赖性的激动。目前测定基底节dat的浓度成为早期和亚临床pd诊断依据。innis（1993）应用spect研究了5例早期pd和5例年龄对照的健康志愿者中脑dat水平，在静脉注射499.5±14.4mbq（13.5±1.2mci）的［123i］β-cit3～4h，pd病人基底节放射性活性即达高峰，而健康对照组在6～8h才逐渐增高，达峰时pd病人的基底节放射性比正常对照下降65%，壳核区减少得比尾状核区更明显。国内包士尧教授等［9］（2000）应用［99mtc］trodat-1和spect测定27例pd病人dat浓度，并与hoehn和yahr评分进行病情严重程度的相关分析，结果显示pd病人黑质摄取［99mtc］trodat-1显著低于健康志愿者，黑质-小脑/小脑比值与pd病人的病程病情严重度密切相关。在早期的pd病例，hoehn和yahr评分ⅱ级者基底节区dat含量下降即达65%。因而测定基底节区dat含量已成为早期和亚临床pd诊断的依据，但spect、pet设备昂贵，所用的放射性核素半衰期长短不一致，临床上作为pd筛选常规仪器及检测尚有一定困难［10］。

3p300与pd早期诊断［11］

黑质纹状体多巴胺能活动、胆碱能活动及药物对人的认知活动影响是肯定的。目前神经电生理研究的范围越来越广泛，事件诱发电位指标p300以及其它指标如n100、n200、n400等可以用来评价大脑功能状态和认知损害程度。prabhakar等（2000）评价了25例新近诊断的pd患者，早期pd并不出现显著的p300潜伏期延长，治疗15天后则缩短，但以后又增加。由于事件诱发电位的生理起源尚不明确，因此，p300等指标作为一种检查和诊断手段有待于深入研究。

4基因诊断

polymerooulos等（1996）在一个意大利pd大家系（居住在三大洲的600多个成员，其中每10个人中约1人出现pd）中，发现pd致病基因与人类第4号染色体长臂4q21q23上的遗传标记紧密连锁，定位于d4s2361与d4s421两个遗传标记之间，呈常染色体显性遗传，该单基因的异常就足以导致pd的发生。另有发现散发性家族性pd与parkin基因（6q25·2～27）、α-共核蛋白基因的低表达有关（markopou等，1999）。因此，利用分子遗传学研究方法对高危人群进行检测，可能早期作出pd诊断。

5临床方面

至今临床医生很难肯定原发性pd病人的确切起病日期，lees等（1991）发现pd有一个潜伏期，在疾病确诊前病人会出现短暂的无法掩盖的症状，甚至早到疾病确诊前数年。这些症状为情绪的压抑或忧伤、短暂的单侧肢体震颤，以后再发展为原发性pd。但是，用临床方法作出早期pd的诊断有一定错误，jankovic等（2000）经尸解证实的pd回顾性分析，其错误率为24%左右。因此，临床上早期诊断pd病例应长期随诊，多次检查，必要时用复方左旋多巴试验，以提高诊断正确率。

6鉴别诊断

6.1各种帕金森综合征（parkinsonism）［4］常见脑炎后帕金森综合征可发生于任何年龄，但常见于40岁以前的成年人，过去常有发热、眼肌麻痹及昏睡或被蚊虫叮咬等病史。血管性帕金森综合征是由纹状体的腔隙梗塞所引起，临床表现以步态障碍为突出，可有痴呆和锥体束征，而震颤、运动减少则少见。颅脑损伤引起的帕金森综合征患者，则必有头颅损伤或为拳击运动员的历史。一氧化碳中毒产生缺氧性脑病，经抢救后存活一段时间可出现震颤和强直，但总的症状并不像典型的pd。精神药物可干预da功能而引起帕金森综合征，一般停药后即逐渐恢复。

6.2特发性震颤常见于男性，青年时期即出现，一般当肢体静止时减轻，随意运动时加重，往往仅限于两手或两臂，亦可扩展至口唇及面部，常有家族史，当饮酒或用普萘洛尔后震颤可显著减轻。

6.3老年性震颤见于老年人，四肢、下颌及舌尖等均可受累，震颤以速率更快，节律更规则及幅度更小为特征。此种震颤主要出现于随意运动中，一般无强直，但痴呆很常见。

6.4书写痉挛（writer’scramp）见于青壮年，仅于书写时出现一只手强直痉挛并伴有疼痛，其他动作完全正常，亦无客观的病理体征，常有不良精神刺激事件和心理冲突。笔者曾遇2例早期被误诊书写痉挛的青年pd，均在发病2年内出现典型的pd症状。

6.5其他如进行性核上性麻痹（steel-richardson-olˉszewskisyndrome）、shy-drager综合征、jacob-creutzfeldt病、alzheimer病、遗传性共济失调的橄榄体脑桥小脑萎缩、肝豆状核变性（wilson病）、家族性基底节钙化、正常压力脑积水、甲状腺功能亢进症、抑郁症、焦虑性神经症等等，可依据病人的症状、体征，服药反应以及过去史、家族史等以助于鉴别。辅助检查ct、mri对pd诊断一般无帮助，仅限排除其它疾病［12］。