2015肾癌研究进展是怎样的

时间 : 2015-12-22 14:24:39 来源：放心医苑网

[摘要]

作为目前进展期肾癌的标准治疗，靶向治疗带来的临床获益已经达到一个相对平台期。随着免疫检查点阻断药物临床数据的不断公布，免疫治疗已成为进展期肾癌患者生存进一步改善的希望。如何选择患者是免疫治疗中决定性的、未能回答的问题之一。　　KEYNOTE

作为目前进展期肾癌的标准治疗，靶向治疗带来的临床获益已经达到一个相对平台期。随着免疫检查点阻断药物临床数据的不断公布，免疫治疗已成为进展期肾癌患者生存进一步改善的希望。如何选择患者是免疫治疗中决定性的、未能回答的问题之一。

KEYNOTE-012的研究者于2014年公布了程序性死亡分子1(PD-1)单抗nivolumab在进展期肾癌中的疗效。研究入组168例既往血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)耐药的进展期肾癌患者，随机接受nivolumab0.3mg/kg、2mg/kg、10mg/kg。3组中位无进展生存(PFS)期为2.7个月、4.0个月、4.2个月，客观有效率(ORR)20%～22%，证实了其在进展期肾癌治疗中的疗效及安全性。本次美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的更新数据显示，随访至2015年1月，3组的1年生存率分别为63%、72%、70%，2年生存率42%、53%、52%，3年生存率33%、40%、32%。亚组分析表明PD-1配体PD-L1(+)患者中位总生存(OS)期为29.9个月，PD-L1(-)患者为18.2个月。结论是进展期肾癌患者无论PD-L1(+)或(-)，均可从不同剂量的nivolumab治疗中获益。

在本次会议上公布的一项多中心前瞻性研究中，非初治转移性肾细胞癌(mRCC)患者接受nivolumab治疗，采用3个剂量水平：0.3mg/kg、2mg/kg、10mg/kg，初治患者采用10mg/kgq3w。基线和第2周期第8天进行肿瘤活检。在有效患者中(肿瘤缩小≥20%)，免疫活性可以见到以下的改变：IFN-γ激活的血清标志物升高，其中CXCL-9与OS的改善显著相关[风险比(HR)0.7];预示淋巴及髓系细胞浸润并活化免疫检查点的基因表达上调;血清TCR克隆下降;肿瘤组织中T细胞浸润增加。研究再次证实了PD-1单抗带来的生存获益，更为重要的是，研究发现了TCR基因表达、IFN-γ相关细胞因子等有意义的相关生物学指标，有可能作为将来的生物标志物。

免疫组化测定的PD-L1表达是目前研究较多的疗效预测因子，尽管其在mRCC患者中的预后价值已经在某种程度上确立，但由于采用不同抗体，并且阳性节点的不同选择等使之尚无法完全作为PD-1/PD-L1单抗疗效预测指标;进一步的免疫相关标志物的研究已取得了初步结果，值得期待。

转移性非透明细胞肾癌的一线治疗选择

在2015年ASCO泌尿生殖系统肿瘤论坛(ASCO-GU)上，癌症基因组中乳头状肾细胞癌及嫌色细胞癌工作组提供了肿瘤的分子特征，借此我们对非透明细胞肾癌的分类及治疗靶点有了更进一步的认识，但目前如何合理选择一线靶向治疗仍缺乏充足的循证医学依据。

ASPEN(迄今为止最大的关于转移性非透明细胞肾癌一线治疗的一项Ⅱ期随机对照研究)结果在本次ASCO年会上公布，研究入组108例患者(包括66%乳头状肾细胞癌、15%嫌色细胞癌及19%未分类癌)，随机接受依维莫司(n=57)或舒尼替尼(n=51)，两组中位PFS期为5.6个月对8.3个月(P=0.16)，中位OS期为13.2个月对31.5个月(P=0.6)。结果显示，在低危和中危患者中，舒尼替尼优于依维莫司，但对于高危及嫌色细胞癌患者，一线选择依维莫司可能更有优势。该研究的结果对于临床实践中靶向药物的选择具有良好的指导作用。

非透明细胞肾癌最常见的类型是乳头状肾细胞癌，最重要的突变是MET突变(15%～21%)。来自癌症基因组图谱乳头状肾细胞癌(TCGA-KIRP)的数据分析表明，MET基因改变的患者肿瘤级别更低、分期更早、OS更好(P值均<0.001)。MET抑制剂用于乳头状肾细胞癌的临床疗效是否能够达到期待中的结果呢?SWOG1107研究(MET的非ATP竞争性抑制剂tivantinib单药与tivantinib联合厄洛替尼一线治疗进展期乳头状细胞癌的平行对照研究)中的结果并未达到预期疗效，在中期分析后终止。两组的ORR均为0，中位PFS期分别为2.0个月、5.4个月，中位OS期分别为10.3个月、11.3个月，这与临床前研究结果并不一致。尽管MET是合理治疗靶点，但更有竞争力的MET抑制剂、分子标志物仍需要进一步探索。

因非透明细胞肾癌既往单药疗效有限，联合治疗也是有益尝试。一项依维莫司联合贝伐珠单抗用于此类患者一线治疗的研究结果显示，在34例患者中，ORR可达43%，中位PFS期12.9个月，中位OS期23.2个月，优于历史对照，值得进一步研究。

近期，免疫检查点阻断药物在进展期透明细胞肾癌中已取得了明确治疗获益，我们也期待相关免疫治疗在非透明细胞肾癌患者中开展进一步研究。

（责任编辑：jbwq）