糖皮质激素抵抗型和依赖型溃疡性结肠炎的治疗

一、定义

糖皮质激素抵抗型是指任何部位的溃疡性结肠炎,曾采用过最大剂量的氨基水杨酸类药物口服和/或局部治疗无效,尽管采用糖皮质激素治疗,症状仍未缓解者。糖皮质激素依赖型指糖皮质激素治疗有效，但减量即复发的患者。

二、发病情况

炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）的药物治疗失败常见，欧美等国家大约20%的溃疡性结肠炎及50%的克罗恩病患者需要进一步手术。克罗恩病患者中约1/3为糖皮质激素依赖，1/5表现为耐药，其中约60%的耐药患者、30%药物依赖患者在糖皮质激素治疗的6个月内需要手术。根据我们的统计，国内10218例溃疡性结肠炎患者中,有6859例患者的治疗被描述,只有87例患者手术治疗(1.3%),国内手术治疗少的原因有两个：一是国内重症患者较欧美等国家少见，二是国内同行对手术治疗态度非常保守，不认为溃疡性结肠炎是一种可治愈性疾病，结肠切除术加回肠-肛门贮袋吻合术（colectomywithileo-analpouchanastomosis）是治疗慢性活动性或难治性结肠病变的一种重要的替代内科治疗的方法。对国内中、重度患者来说,糖皮质激素经常应用,而免疫调节剂及抑制剂(如6-mp)等很少应用。

三、糖皮质激素抵抗的机制

尽管有新的治疗方法不断涌现，但溃疡性结肠炎患者的药物控制状况仍不容乐观，而糖皮质激素治疗无效的原因尚不清楚。近年来，多药抗性表达（md）与糖皮质激素抵抗或耐药的关系开始引起关注。

md是描述肿瘤细胞生物学行为的一个术语，即肿瘤细胞一旦出现对一种细胞毒性制剂耐药，便可对多种细胞毒性制剂交叉耐药。md基因编码的pgp-170是一个胞膜转运泵，可将细胞内的md底物转运出胞，从而降低它们的胞内浓度。pgp-170在外周血淋巴细胞及肠黏膜上皮细胞最表面均有表达，而二者均为已知的药物作用靶细胞，几种主要的药物是md底物。体外实验证实，md高表达细胞中糖皮质激素、环磷酰胺、甲氨蝶呤胞外转运活跃，从而使得其胞内浓度明显降低。罗丹明（hodamine）123及柔红霉素（daunoubicin）荧光染色提示md高表达与pgp-170转运活性相关，体内及体外实验证实，md抑制剂可逆转pgp-170的药物泵出作用。我们在研究中发现，与正常人相比,难治性溃疡性结肠炎患者血液中pgp-170明显升高，由于糖皮质激素是pgp-170的底物，药物治疗无效的溃疡性结肠炎患者与md表达有关。血液和组织中无显著性差异，提示外周血md表达稳定，不受疾病活动或激素治疗影响，且与结肠上皮细胞表达呈正相关。faellj对炎症性肠病肠黏膜md表达患者进行pgp-170抑制治疗，氢化可的松及环磷酰胺的泵出功能明显受抑制。因此，md可能在溃疡性结肠炎患者对激素治疗的反应中起重要作用。外周血淋巴细胞及肠黏膜的md表达状况在决定炎症性肠病患者对糖皮质激素的有效性上具有重要作用。

四、糖皮质激素抵抗型的治疗

增加糖皮质激素用量对该型患者无效，进一步治疗的方法有运用免疫调节剂、其他药物辅助治疗和手术治疗。

（一）免疫调节剂

硫唑嘌呤及其代谢产物6-mp皆可诱导2/3的患者症状缓解。从50mg/d开始治疗,每月增加25mg,最大剂量硫唑嘌呤2.5mg/kg·d,6-mp1.5mg/kg·d。约3~6个月生效,故泼尼松治疗至少维持2个月才可减量或中断。约有10%的患者因不良反应如发热、皮疹、白细胞减少、胰腺炎或感染等而被迫停药或不得不维持在低剂量治疗。硫唑嘌呤或6-mp治疗6个月仍然无效者,有报道改用甲氨蝶呤可以诱导部分患者症状缓解,口服和肌注效果无显著性差异。开始剂量每周7.5mg,逐渐递增至每周25mg,8～12周可见疗效。应密切观察临床状态、血常规和肝功能等。对于应用甲氨蝶呤治疗慢性活动性溃疡性结肠炎的疗效也有许多研究持否定意见。我们的经验是，对糖皮质激素抵抗的患者，对甲氨蝶呤往往也耐药，必要时可行手术治疗。