乙肝的抗病毒治疗

病毒学的发展飞速,目前除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒，已被公认是致病毒性肝炎的嗜肝病毒。关于"庚型肝炎病毒"和新发现的ttv(含其变异株sanban、yonban等)、senv(ttv相关病毒)、tlmv(ttv样微小病毒)、cav(鸡白血病病毒)有报导可以引起肝炎病变，但目前尚未被公认为嗜肝病毒。例如"庚型肝炎病毒"的名称,未经国际病毒命名委员会命名,现合理的名称是gbv-c/hgv,最近研究认为它不在肝内复制,它在亚洲感染率达11.7%,可经血液传播,但亚洲各国献血员不做gbv-c/hgv筛选,未发生"庚型"肝炎流行。关于ttv,senv等,北京地坛医院何忠平报导,慢乙肝病人595例血清中,ttv阳性17.8%,senv阳性88.2%,但在健康人中95例ttv阳性19.8%,senv阳性85.1%,在慢均乙肝中ttv与senv阳性率分别和健康人组比较,p值分别为0.421和0.177,皆大于0.05,健康人与慢乙肝病人无显著统计学差异。

所以公认的嗜肝病毒仍为甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒。常见嗜肝病毒中甲型和戊型肝炎病毒引起的是急性病毒性肝炎，病毒在短期内被机体免疫清除，以对症治疗为主,可以不用抗病毒治疗，丁型肝炎病毒是缺陷病毒，必需依附于乙肝病毒蛋白才能复制，没有hbsag存在丁肝病毒也就不能复制,乙型和各型肝炎病毒感染后,部分病人可转为慢性肝炎,可发展至肝硬化,少数转为肝癌,所以本文重点在乙型肝炎病毒的抗病毒治疗。

一.乙型肝炎：

我国人口中hbsag阳性者达97.6%，约近1.3亿人，虽然全国在新生儿中大力普及乙肝疫苗的接种，但仅8-10年，虽有很好的预防作用，乙肝免疫注射的新生儿,至5岁时,乙肝的hbsag阳性率,比以前未乙肝免疫的5岁儿童减少20倍,由于这类人口组成尚属少数,所以尚未明显影响总人口的带毒率，以前估计慢性乙肝现症病人约1000万，由于目前诊断水平的提高，经济条件的好转，对亚临床和轻症慢性乙肝发现增多，现在估计现症慢性乙肝病人约为3000万人，我国致肝硬化和肝癌主要是乙肝，严重危害我国人民的身体健康，但抗乙肝病毒治疗在国内外尚无特效药物，只有抑制慢乙肝病毒复制的部份有效药，如干扰素、核苷类似物、氧化苦参碱和免疫增强剂等。

(一).抗乙肝病毒的难点是：

1.乙肝病毒吸附于肝细胞膜,经脱衣壳后hbvdna进入肝细胞浆,进一步进入肝细胞核内,形成乙肝病毒的cccdna(共价闭合环状dna),它是hbv复制的模板,复制时先产生mna,在细胞浆内翻译成hbv蛋白,如hbsag,hbeag,hbcag,hbvdnap,pes1,pes2等,另一条路径是经过hbv的前基因,由dnap(dna聚合酶)逆转录为负链hbvdna正链hbvdna双链hbvdna,和hbv蛋白结合包装成为乙肝病毒颗粒,由出芽方式排出细胞膜外,至血循环或再侵入未感染的肝细胞,再发生hbv复制循环。造成治疗困难的是cccdna顽固地存在肝细胞核内,它的半哀期很长,同时它又可随着肝细胞的分裂而进入新的肝细胞,另一方面目前很难控制乙肝病再侵入未感染乙肝病毒的肝细胞,形成新的核内cccdna,造成当前难治的核心问题,现有的抗病毒药,主要作用于cccdna以下的复制期。虽有报导某某药能减少cccdna,但多为间接作用,直接抗cccdna的药物尚未发现。

2.hbv容易变异:hbv是逆转录病毒,利用自身dnap复制,但这种酶缺乏自我校正作用,在复制过程中每年核苷酸的代替率高达2.1x10-4/nt，当机体免疫系统对己感染的野株(自然株)hbv产生强力的特异性免疫应答后，野株hbv被抑制复制，而变异株可以逃逸已形成的抗病毒免疫力,变异株从劣势逐渐成为优势株，机体对高滴度的变异株也会产生免疫应答,去清除病毒,造成肝脏再损害;对抗病毒药物的长期应用,同理也可产生耐药的变异株,从劣势逐渐成为优势株,同理也可产生肝组织的再侵害。在自然的条件下,常见的有前c基因,c基因和c启动子变异,发生hbeag阴性,而hbvdna仍在显著复制的慢性乙肝,在亚洲地区多见,因为hbvdna的基因型可分为a、b、c、…h,八个型,b和c型容易产生c基因变异,在亚洲主要为b,c型,而欧美b,c型只百分之十几,我国绝大多数为b,c型,c型多于b型,如广州南方医院侯金林报导国内45株hbvdna分析,b基因型占36%,c型占64%,北京地坛医院王小红报导,155例乙肝病人,hbvdna的基因型,a型1%,b型30%,c型50%,b+c型15%,其中95%的乙肝病人是b和c基因型。

所以我国在慢性乙型肝炎中约有这种变异株的慢性乙肝,hbeag阴性抗hbe阳性,hbvdna仍明显复制的慢乙肝约占1/4左右,造成治疗困难,其他如s基因等的变异株少见,未造成临床治疗的难点。

3.hbv感染后常引起人体免疫系统对hbv的免疫耐受和部分耐受,很难激活机体对hbv的特异免疫,去清除病毒,也是慢乙肝难治点。

(二).现有的抗乙肝病毒制剂,主要作用于cccdna以下的复制阶段,如α-干扰素,核苷类似物,氧化苦参碱等。

1.干扰素:主要可分α,β,γ三种,抗肝炎病毒有效的是α和β,它们可结合于同一种细胞干扰受体的不同侧面位点,作用相似,后者抗病毒作用不如ifn-α,所以已很少使用,关于ifn-α的亚型,已发现有20多种,临床上常用的有ifnα-1b,ifnα-2b,ifnα2a,复合ifnα-co1,皆为基因工程生产,白细胞生产的干扰素己被禁用。近年来己研究成功干扰素和聚乙二醇结合成为缓释剂(peg-ifn),只需一周注射一次,保持血中有效ifnα浓度,疗效会提高,目前正在国际协作进行ⅲ期临床试验,用于乙肝治疗为期不远,现有罗氏公司生产的pegasys(peg-intefeonα2a),先灵葆雅公司生产的peg-intona(peg-intefeonα2b)。

(1).ifnα的抗病毒的作用机理有两个方面：

一是:调节机体免疫,加强辅助t细胞1型(th1)作用,分泌il-2等细胞团子,促使产生hbv特异细胞毒t细胞(ctl)和自然杀伤细胞(nk)的活性,又刺激巨噬细胞产生细胞因子,增强细胞免疫,同时ifnα促进细胞膜上hla的表达,使tcl更易杀伤病毒感染的靶细胞。这是干扰素抗hbv的主要方面。

二是:ifnα和细胞膜上干扰素受体-1(ifn-1)结合,诱导细胞内染色体产生抗病毒蛋白,可通过两方面作用,一是诱导2’-5’寡腺苷酸合成酶(2’-5’-as)去诱导na酶l活化,水解mna,抑制病毒蛋白的合成；另一方面通过活化蛋白激酶(pk),磷酸化起始因子(eif-2a),使起始因子无功能化,阻断了mna翻译的启动,抑制病毒蛋白的合成。

(2).普通干扰素临床治疗乙肝的应用

急性成人乙肝病人中应用:成人急性乙肝很难诊断,常和慢性乙肝病毒感染期内,因某一因素引起较强免疫清除时,起病很像急性乙肝,这类病人可能产生e抗原的血请转换,但hbsag不会转阴。而正真成人急性hbv感染(发病前血清乙肝各抗原抗体皆阴性,或肝穿话检证实为急性乙肝),全愈率约90%(hbsag转阴,产生抗hbs),一般不必应用干扰素,目前有文献报导,如急性乙肝,病期3个月,alt已下降至正常3倍左右,黄疸己消退,但hbsag仍阳性,可能转入慢性(约10%),即开始应用干扰素治疗,有可能减少慢性化。目前正值探讨应用阶段。

慢性乙肝应用干扰素α治疗应作为首选药物之一,剂量以前每次3miu肌内或皮下注射,隔日或每周3次,共4--6个月,e抗原的血清转换率在30%左右,现主张每次5miu疗程6个月,可提高e抗原转换率30-40%,国外现有用10miu/次,但地坛医院曾用10miu/次,每周3次治疗24周,未见明显优于5miu。开始应用干扰素一般主张有2--4周诱导期,即每日注射,可以提高免疫应答,初几次可先用3mu过渡,流感样症状减轻后,再加大至5miu。治疗6个月,如hbeag和hbvdna量有明显下降或接近转阴,疗程可适当延长。干扰素治疗8周左右,有的在12周左右,alt上升是免疫应答效应,应继续治疗,如alt过高,超过350u/l以上,暂仃数次注射,待alt下降继续用药至一个疗程。

干扰素治疗慢乙肝疗效预测,治疗8--12周,alt有所上升,或下降接近复常,hbeag相对量明显下降,hbvdna定量下降2个log以上,预后较好。一般认为治疗前alt>200u/l比200u/l者hbeag血清转换为25.4%；38.1%,对抗乙肝疗效,尚待进一步临试验证实。

6.各种抗病毒药物,单独治疗慢乙肝,疗效皆有限,今后联合治疗是必然趋势,可有以下几种组合。