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高尿酸血症和代谢综合征

时间 : 2009-12-14 13:51:10 来源:谷现恩大夫个人网站

[摘要]

代谢综合征(MS)是一种代谢成分异常聚集的病理状态,是指肥胖(尤其是中央型肥胖)、血脂紊乱(甘油三酯增高/高密度脂蛋白降低)、高血压、高血糖等动脉粥样硬化(CVD)危险因子集聚的症候群,其共同基础一般认为是胰岛素抵抗(IR)。

     据初步资料,我国MS患病率已高达14%~18% 。而与MS密切相关的高尿酸血症患病率也在迅速升高,尤其是发达国家,且随着年龄增加而升高。随着我国人民生活水平的提高,其患病率已超过10%。流行病学研究发现,MS和高尿酸血症均为心血管疾病(CVD)的危险因素,特别是二者往往聚集性的出现在同一个体。两者的相互作用机制及临床危害是近年来心血管和内分泌领域研究热点之一。

  1 高尿酸血症的临床意义

  流行病学和临床研究结果证实血尿酸增高与心脑肾等血管疾病密切相关, 可能是这些血管疾病的发病基础,严重影响这些血管疾病的发生和预后。然而对于这种普遍存在于人体的嘌呤代谢产物在血管疾病发生发展过程中的确切地位还存在着长期的争议。

  1.1 抗氧化应激作用 研究发现尿酸可能是机体最重要的一种抗氧化剂,具有抗氧化应激的作用。表现为:①尿酸盐能清扫过氧化物、羟基与氧自由基、鳌合转移金属离子。②硝基过氧化物是一氧化氮(NO)与过氧化阴离子结合的产物,能使蛋白酪氨酸硝基化而损害细胞。尿酸能阻断硝基化的反应过程。③尿酸能防止细胞外超氧化物歧化酶(SOD3)降解。SOD3是超氧负离子变成无害的H2O2重要的催化剂。超氧负离子使NO失活,SOD3消除超氧负离子,保持NO水平,保护血管内皮功能。

  1.2 损害血管内皮功能 有人报道在健康人给予尿酸会明显抑制乙酰胆碱介导的前臂血管内皮舒张反应,从而证实了其对于NO释放的损害。提示尿酸水平升高可直接损害内皮功能。进一步对伴有心血管危险因素而无心血管疾病的人群的研究发现,高尿酸血症可以损害血流介导的血管舒张反应,而给予3个月的别嘌呤醇治疗后,可以明显改善高尿酸血症患者的血流介导的血管舒张反应,而对于正常对照组无明显改变。由此提示,升高的血清尿酸水平可以损害血管内皮功能,而正常水平的尿酸对内皮功能无影响。

  1.3 刺激血管平滑肌细胞增殖 血管平滑肌细胞并不具有尿酸的受体,它是通过细胞的有机阴离子通道(OAT)完成对尿酸的吸收的。尿酸一旦进入血管平滑肌细胞,会在新合成的环氧化2(COX-2),局部血栓形成,血小板源性生长因子(PDGF A) 以及C链和PDGF- mRNA受体表达上调的诱导下激活特殊的有丝分裂原蛋白激酶(Erk1/2),从而刺激血管平滑肌细胞的增殖。

  1.4 促血管炎症作用 尿酸通过激活MAPK 信号分子ERK p44/ 42 和p38 ,以及核转录因子(NF- B) 和AP-1,增加环氧化酶-1的mRNA 表达来刺激大鼠血管平滑肌细胞单核细胞趋化因子-1 (MCP-1)的合成。 MCP-1是血管疾病和动脉粥样硬化性疾病发生过程中的一个重要的趋化因子。在动脉粥样斑块形成中起着主要作用。

  2 代谢综合征的临床意义

  有多种危险因素聚集者其临床不良的危险大于仅有一种危险因素患者,而且其效应不是简单相加,而是协同加剧。MS使发生糖尿病、冠心病及其它CVD的危险明显增加。根据美国费明汉CVD流行病基地对3329名费明汉子代男女(平均52岁)的8年资料的统计显示:①MS为T2DM的预告指标,分析费明汉队列的T2DM男女新发病例,可见无论男女,MS对T2DM的发生均有很高的预告价值。人群中T2DM特异危险近半数可以用MS来解释。②MS为冠心病的预告指标,分析费明汉资料显示,MS独自可预告新发生冠心病总数的25%左右,无T2DM仅具有MS的人群,其10年冠心病危险大于20%。③MS加速冠心病和其它动脉粥样硬化性血管病的发生、发展和死亡危险。

  3 高尿酸血症和MS的关系

  3.1高血压

  临床和流行病学研究表明血尿酸与高血压的发生、发展和预后密切相关。高血压患者的血尿酸水平及高尿酸血症(HUA)的发生率常高于血压正常者。研究显示,在高血压人群中,约25 %的未经治疗的患者存在高尿酸血症,在使用噻嗪类降压药物的患者中,有50 %患者存在高尿酸血症,而75%恶性高血压患者均有高尿酸血症。研究显示高血压患者肾脏血流量降低,而后者可以导致尿酸盐重吸收增加,从而使血浆尿酸水平增加。另外,高血压可引起微血管病变,从而导致局部组织缺血,一方面可以增加乳酸盐的产生,而后者将竞争肾远曲小管对尿酸盐的分泌,另一方面,缺血时ATP 将生成腺嘌呤和黄嘌呤,同时黄嘌呤氧化酶产生增加,从而使尿酸的生成增加。

  研究发现血清尿酸水平升高的动物机体钠盐敏感性和血压均有增高,这也就从另一方面解释了为什么尿酸氧化酶在早期类人猿的进化过程中会发生突变。因为,尿酸酶的突变为早期人类在那个低钠饮食的时代维持动脉血压提供了一个有利的进化条件。

  3.2 动脉粥样硬化和冠心病

  早在50余年前就有文献报道血尿酸是动脉粥样硬化的危险因素,大量临床及流行病学研究资料均显示尿酸是冠心病发病的危险因子。血清尿酸水平与冠心病的发生相关。血清尿酸升高在冠心病的发生发展及预后中起到一定的作用,也是影响慢性心力衰竭患者预后的一项独立预测指标。研究发现,尿酸水平≥309µmol/L者,5年内因心血管病死亡或发生冠心病主要临床事件增加3.5倍,血尿酸水平升高是动脉粥样硬化病变发展的重要因素,并参与其并发症的发生。

  目前认为尿酸能通过一系列反应生成自由基、促进脂蛋白的氧化、介导多种氧化前体对血管内皮的损伤;体内外研究发现尿酸可能是通过抑制血管内膜修复,降低一氧化氮生成而损伤内皮功能;可溶性尿酸还能导致血管平滑肌细胞增殖,尿酸还可通过增加化学因子、细胞因子的表达,增加肾素血管紧张素系统活性、增加血管壁C反应蛋白表达等多种机制导致高血压和动脉粥样硬化的发生。

  3.3 糖代谢异常

  糖代谢异常可分为葡萄糖调节异常和糖尿病,前者往往是后者的一个阶段。有人通过对201例有糖尿病危险因素且未使用利尿剂的个体进行研究,结果发现其血尿酸水平高于正常人群,在糖耐量受损及糖尿病人群中也是如此,且体重指数、TG、舒张压及餐后2h血糖均与尿酸水平相关,但尿酸水平并不改变胰岛素敏感性,因此提出尿酸是有糖尿病危险因素者发展为T2DM的一个预测因子。另有资料显示,高尿酸血症在T2DM和糖调节异常人群中的发病率明显高于正常人群。以上证据表明高尿酸血症可能是糖代谢紊乱的一个重要因子。

  3.4 肥胖和血脂异常

  临床上及实验研究中常可发现高尿酸血症合并血脂异常,尤其是高甘油三酯血症,甚至在健康人群中也发现血尿酸水平与血甘油三酯水平呈正相关,有人提出高尿酸血症是血脂异常的一种表现。高脂血症患者血尿酸水平增加的机制目前尚未完全明了,可能由于:与高脂和富含嘌呤类的饮食有关;脂质的沉积损害肾脏,肾小管对尿酸的重吸收与分泌比例失调,由于尿酸排出长期受阻,使血中尿酸蓄积而致高尿酸血症;胰岛素抵抗引起的血尿酸、三酰甘油和胆固醇水平的同时升高。

  高尿酸血症多见于老年人且常伴有体重指数(BMI)增高及腹型肥胖者,后者也称中心型肥胖常合并有一定程度的胰岛素抵抗,资料显示这种肥胖与代谢综合征、胰岛素抵抗、高血压及血脂异常等密切相关。有报道在腹型肥胖中高尿酸血症的发生率明显高于以皮下脂肪增多为主的肥胖,腹型肥胖与尿酸的生成增多密切正相关。另有报道血浆瘦素水平与尿酸水平明显相关,提示血瘦素可能是肥胖患者中高尿酸血症的致病因子,认为瘦素可用于标示肥胖与高尿酸血症之间的关系。

  总之,MS临床特征是高血压、肥胖、高血糖和血脂异常这些CVD危险因素聚集性的出现在同一个体,在人群中发病率相当高,并且有逐年增加的趋势。高尿酸血症与MS上述中的许多成分有明确的关联,是动脉粥样硬化、冠心病和高血压发病的危险因素,是冠心病患者死亡独立预警因子,在糖尿病及其并发症的发生和发展中起重要作用。维系高尿酸血症与MS关联的机制目前尚不清楚,虽然胰岛素抵抗有助于解释两者之间的联系,但目前尚无直接的证据说明通过降低血尿酸水平能改善胰岛素抵抗,从而对改善MS中的各种成分产生积极作用。

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