从循证医学角度看阿尔茨海默病的治疗

【摘要】运用循证医学理论评价中西医疗法治疗阿尔茨海默病的证据强度，为未来的临床研究及决策提供参考依据。方法:依据制定的检索策略严格筛选评价合格文献。对所纳入的文献资料进行定性及定量分析，包括描述性分析、同质性检验、meta分析、敏感性分析及亚组分析。结果:目前，西医对阿尔茨海默病以神经传导介质类药物为主流，其疗效优于非神经传导介质类药物。中医治疗此病的优势尚需更多设计严谨的研究来证实。发表于2002年以后及以迷你心智状态检查表为疗效评价标准的研究同质性较高。比较性研究较试验性研究估算的比值比高1.5倍，以中医药学会制定的结果指标所估算的疗效为迷你心智状态检查表指标的2.58倍（4.79/1.86）。结论:符合纳入标准的试验不多，且入选的随机试验和（或）半随机试验质量不高，比较性研究之证据等级也不高，在此基础上的meta分析结果外在效度较低。中医药治疗阿尔茨海默病的有效性仍需要研究质量良好的随机对照试验之科研成果来支持。

【关键词】循证医学

　1数据与方法

　　研究方法主要分为检索并筛选合格文献以及对这些合格文献进行定量定性分析两个步骤。根据研究结果讨论中西医药疗效差异或无差异之原因，为未来的科研及临床决策提供依据。定量分析利用美国犹他州kaysvillencss公司生产的2005年版ncss软件（numbercruncherstatisticalsystemssoftware）。

　　1.1文献收集及筛选以“老年性痴呆”、“阿尔兹海默症”、“阿尔茨海默病”或“老年呆病”为关键词，检索中国知网（http://www.cnki.net）及万方数据库（http://www.wanfangdata.com.cn）。入选标准为:（1）中文文献;（2）发表于1994～2004年;（3）中药与西药（包括安慰剂、维生素）对照的随机或半随机临床试验，非随机和观察性的比较研究也可纳入;（4）各文献研究的问题和方法相似，都是关于中西药对阿尔茨海默病的疗效研究;（5）研究对象被清楚地确诊为痴呆症。

　　1.2定量定性分析合格文献将入选文献按研究对象、总数、人口学特征、使用方剂、对照药物及测量结果等进行归纳总结，比较中西医对阿尔茨海默病的治法及用药。随机试验和（或）半随机试验文献的质量依jadad计分法来评定。定量分析是先将入选文献研究建立数据库，再对其进行同质性检验、meta分析、敏感性分析及亚组分析。同质性检验又称异质性检验，计算cochran'sq值，q值服从自由度k-1的卡方分布（chi-squaredistribution），q值愈大，其相应的p值越小。若q>χ2（1-α），则p<α，提示研究间的变异性超出抽样误差所允许的范围。敏感性分析是用来检验研究所得结果健壮性（robustness）的一种方法。我们用此方法来验证每一个个别研究对meta分析结果的影响。具体做法是依序排除40个研究中的一个研究，每次将剩余的39个研究用随机效应模型做meta分析，再分析所得结果。亚组分析是将同质性较高的数据集分层处理，此法将探讨:（1）是否不同年代的发表结果有不同的meta分析结论;（2）是否不同的控制组有不同的meta分析结论;（3）是否不同的试验设计有不同的meta分析结论;（4）是否不同的疗效评价标准也有不同的meta分析结论。

　　2.1定性分性共纳入2403篇文章，从中筛选出30篇合格文献［4～33］（包括40项入选研究），见表1。其中5篇文献（序号为8、11、17、18、31）按试验用药、对照药物及疗效结局评定指标的不同被重复评价，最终进入分析的研究共计40项。

　　表1中药治疗老年痴呆随机和（或）半随机对照试验的设计特征研究（略）

　　hds-r:长谷川痴呆量表修订版;fom:物体记忆广泛认知检查;mmse:迷你心智状态检查表;adl:日常活动量表;mq:记忆商数;iq:智力商数;bssd:痴呆简易筛查量表;cgi:临床疗效总评量表.

　　由表1可知，这40项研究的发表年份在1997～2004年。有2项研究的病例年龄未报道，1项研究的病例年龄不明确。治疗天数方面有5项研究未标明，其他有标明者，治疗天数从15d到240d不等。试验设计方面，研究编号为2、8、9、10、11、12、14、40的8项研究属于非随机和观察性比较研究，其他32项属于试验性研究。疗效指标方面较不统一，运用最多的是用中医药学会制定的疗效评定标准［34］，共有15项;其次是迷你心智状态检查表（mini-mentalstatusexamination，mmse），有8个;其他包括日常活动量表（activitiesofdailyliving，adl），记忆商数（memoryquotient，mq），智力商数（intelligencequotient，iq），长谷川痴呆量表修订版（hasegawadementiascale-revised，hds-r），物体记忆广泛认知检查（fuldobject-memoryevalua-tion，fom），痴呆简易筛查量表（briefscreeningscalefordementia，bssd），临床疗效总评量表（clinicalglobalimpressionscale，cgi）［35］或自拟积分法等;另外，有2个研究未标明具体的疗效评定方法。依jadad量表来评价随机对照试验时发现，最佳总分为2分，共有7项（7/32=22%），总分1分的有25项（25/32=78%）。仅有4项提到双盲法，另有3项提到用单盲法，所有研究均未报道退出与失访情况。从西医对照药物来看，主要分为乙酰胆碱酯酶抑制剂（以多奈哌齐居多，共4项）、脑循环改善和糖代谢促进剂（以脑复康居多，共17项）和其他三类。

　　2.2定量分析

　　2.2.1异质性检验及meta分析设定异质性检验的虚无假设为组间无异质性。利用ncss软件计算cochran'sq值来判断虚无假设的真实性。结果见表2。无论选择比值比（oddsratio）或危险差（riskdifference）当效应量指标，p值皆小于0.0001，提示组间异质性具有统计学意义，应该采用随机效应模型来进行meta分析。

　　表2cochran′sq异质性检验结果（略）

　　分别使用固定效应模型及随机效应模型做meta分析，得出了两模型所估算的合并比值比。见表3。该40项研究在随机效应模型状态下的森林图见图1。

　　表3固定效应模型及随机效应模型的合并比值比及95%可信区间（略）