丛集性头痛

丛集性头痛是慢性反复型头痛的一种类型。1954年Kunkel等认为以在某一时间持续发生的头痛为特征,故命名为丛集性头痛（clusterheadache，CH），它是指严格单侧性和伴同侧自主神经症状的一种最严重的原发性头痛。因其刻板的定期定时发作而得名。丛集期持续数周至数月。好发于男性,与偏头痛相比,在性别差上丛集性头痛男性是女性的4~7倍。无家族遗传史。为罕见的头痛类型。其特点为密集（群集）发作,剧烈、锐痛,位于一侧眼眶、球后、额颞部;伴同侧眼结合膜充血、流泪、鼻堵、流涕及/或Horner综合症。一般群集期持续数周及数月,好发于男性、无家族遗传史,为罕见的头痛类型。发病机理尚不清楚。本病分发作性及慢性两大类。诊断主要依靠临床表现。

丛集性头痛曾称蝶腭神经痛、睫状神经痛、Vidian神经痛、Sluder神经痛、偏头痛样神经痛、岩神经痛、组织胺头痛、Horton头痛,是原发性神经血管性头痛之一。

一、CH流行病学

1988年国际头痛学会（HIS）的CH诊断标准出台之前,瑞典一项对9803名18岁以上男性人群的调查,发现CH的患病率为92/10万（Headache,1978）;在圣马力诺对不分年龄段和性别的21792人群调查CH患病率为69/10万（Cephalalgia,1986）。15年后Tonon等在圣马力诺进行了第2次年龄、性别相同的26628人群样本调查,CH患病率为56/10万（95%CI,31~92）,但有2例已停止发作的CH患者未包括在内,因此患病率应为64/10万。Vliet等按HIS诊断标准在荷兰对全国5800名开业医师和560名神经科医师的邮递问卷调查,填全调查项目者1163名,CH患病率为9/10万,作者认为,尽管限定了诊断标准,但仍有不易操作性而未能确诊,特别是伴有畏光、恐响、恶心者被排除诊断而增加了误诊和降低了患病率数据。在美国对一个县6476人的调查发现26例CH患者,患病率401/10万（95%CI,262~588）,但该调查缺乏精确性,有些病例未达到HIS的诊断标准。挪威的1838人（限18~65岁）流行病学调查,CH患病率为381/10万（95%CI,153~783）。意大利对18~65岁的6500人调查,患病率200/10万（95%CI,146~254）。Russell将诸报道进行综合人口校正统计学处理,认为CH的患病率可能是200/10万。

我国1986年曾进行过调查,发现CH患病率为6.8/10万（中国疼痛医学杂志,1995）,中国CH的患病率可能较低。

二、CH遗传学

传统观点认为CH是非遗传性疾病。CH发病年龄和病程差异支持遗传和环境因素的重要性,20世纪90年代共报道了5对单合子双胞胎CH患者,均表明重要遗传证据。关于CH家族报道较多。1947~1985年综述报道了1182家庭成员中受影响的Ⅰ级亲属47名（Cephalalgia）。目前,家族遗传CH流行病学中有4篇较大样本报道,丹麦在调查中对57%的家族中CH患者进行直接询访受影响亲属（NeurolNeuro-surgPsychiat,1995）,美国则基于先证者的报告,未直接询问受影响亲属（Headache,1994）,意大利的调查是令先证者报告和进而直接访问可能受影响的亲属。Russell采用受影响亲属/先证者数随机受影响人群的年龄、性别和设定CH患病率200/10万对上述4篇报道进行了标准化统计学处理,发现Ⅰ级亲属患病率超过普通人群的5~12倍,Ⅱ级亲属是1~3倍。

关于CH异质遗传,不少报道在同一个家族中CH的发作类型不同,在丹麦报道18个家族内和家庭间的变异,如CCH先证者的Ⅰ级亲属患ECH,ECH的儿子患CCH,儿童发病年龄显著低于父母的发病年龄（P<0・05）或一个家庭中3代不同的CH类型特点（EurNeuro,1995）。在荷兰调查,发现12个家族中第Ⅱ代和第Ⅲ代都有CH患者,及36个家庭中第Ⅰ代亲属患者。有些家族中是常染色体显性遗传,有的家族是常染色体隐性遗传。Torilli等发现CH家族成员发展成CH的几率是普通人群的39倍,家族CH患者男女之比为1・4∶1,但遗传流行病学研究已发现女性患者不断增加,男女患病比率在缩小。

总之,有些遗传模式可能是常染色体低外显率,而另一些可能是多因子或隐性遗传,异质性遗传很难寻找出CH的遗传基因密码线索,因为CH的突发临床特点和定时发作,今后应集中识别离子通道和时钟基因遗传证据。

三、发病机制与病理生理

尽管认识丛集性头痛已有约250年（Isler,1993）,但其发病机理仍不清楚。

Ekbom（1970年）首先发现在丛集性头痛患者头痛发作时（脑血管造影）海绵窦部位的颈内动脉扩张,MRA也发现相同现象（May等,1999）,MRI则发现病灶在下丘脑后部灰质,此处有视交叉上核（在第三脑室底部）,该处调控生物钟。Kudrow（1977）首先发现头痛发作时有睾丸酮水平变化,提示下丘脑病变。松果体产生黑色素,有很强的昼夜规律,其分泌黑色素的高峰在晚上,在丛集性头痛患者,这种分泌高峰减弱。松果体的分泌活动受视交叉上核调控,所以这也提示下丘脑有病灶。

MRA研究发现，不论是丛集性头痛病人或辣椒素注射诱发的三叉神经眼支疼痛,均见海绵窦区的颈内动脉扩张及血流改变。头痛时颅外血管扩张、结膜充血、颅内血管血流增加,但也有人认为这些是对疼痛的反应而非头痛的原因。颈内动脉系统在痛侧扩张,推测是动脉周围的交感神经受压、刺激,导致Hornor综合征的出现。考虑头痛时眶上动脉与额动脉血流减少,由颈内动脉系统向颈外动脉系分流,使眼动脉内径扩张,故出现眼球的绞痛。到目前为止所述血流与血管变化考虑均为继发现象。PET研究（May等,1998）,仅发现丛集性头痛患者下丘脑有变化,而辣椒素诱发的三叉神经眼支疼痛无下丘脑变化。这提示丛集性头痛的血管变化是继发于神经系统变化,而不是原发性的,因之丛集性头痛理应属原发性神经血管性头痛。其发病机理与偏头痛相同,也是三叉神经血管系统反射及其调控系统的缺陷,与偏头痛不同之处在于,丛集性头痛病灶位于下丘脑灰质上视交叉核为主的生物钟紊乱，是合并中枢性交感、三叉-副交感神经异常反射疾患。

尚须探讨与生化学变化,如组胺、5-羟色胺、激素的关连。注射组胺能诱发头痛与实际患者的血中、尿中的组胺浓度增加虽有明确的关系,但使用组胺受体拮抗剂头痛也不会改善,故其理由尚未弄清。另一方面,由于血小板的摄入5-羟色胺在头痛后数日低下,因此血中的5-羟色胺及脑脊液中的色氨酸增加,故5-羟色胺在参与作用。

有报道,血中雄激素在头痛时低下。这提示丘脑下部垂体系可能有某种异常存在,从测定结果看与催乳素、褪黑素、考的松、β内啡肽也有关。

引起丛集性头痛的诱因目前仍不清楚。从发病时期以年为单位的周期性以及太阳照射时间等的季节相关因素作用于丘脑下部,由此介助植物神经的某些刺激或起搏点的刺激,经5-羟色胺的作用而导致发病。

四、临床表现

丛集性头痛是一类周期性的、突发性头痛。单侧性头痛（常位于眼眶）呈没有先兆的短暂发作（15分钟至20分钟）。头痛呈丛集式分布。3周至三个月内每日发作;然后，可有数月至数年的完全缓解。疼痛强烈，呈钻痛样刺痛,不伴有恶心和呕吐。头痛最常发生在深夜或早晨，是患者从睡眠中醒来的少数几种头痛之一。一些患者有颜面潮红、霍纳（Horner综合征）、鼻塞、或头痛、同侧流泪。男性发病五倍于女性，大多数患者的第一次发作在20至40岁之间,常因饮酒而加剧头痛症状。丛集性头痛的基本机制不明,但据认为是血管性的。

与偏头痛不同,有家庭史的丛集性头痛不超过百分之几。丛集性头痛约一半的患者,日发作1次,1/3病人1日2次,其余病人发作次数更多,1次头痛发作的持续时间为10分钟至3小时,平均45分钟,有1/2~3/4的病人头痛是在夜间睡眠中发生,特别是在入睡后90分钟的REM睡眠期（快速眼球运动期）发生。头痛的部位从一侧眼、颞部或额部开始,亦可扩延到颜面。头痛的性质相当剧烈,为绞痛、锐痛、烧灼痛等。头痛发作时多数病人可见同侧流泪、流涕、鼻塞、结膜充血。而且在诊察时,可见痛侧眼睑下垂、缩瞳等Hornor综合征。头痛时患者无法平卧,而采取摇晃身体,站起来走来走去,坐在椅子上用手抱头,前后摇动身体。药物能诱发的头痛仅限于丛集发作时期,但少量的饮酒、组胺皮下注射、硝酸甘油的舌下含服等亦可诱发头痛。所以发作时一般饮酒人也要自动地戒酒。丛集性头痛发作有周期性,为太阳照射时间从1月份开始变长的时期,以及7月份开始变短的时期出现。平均头痛丛集发作约为2个月,其头痛程度开始明显,而后渐渐减轻,头痛缓解期时即使摄取酒精等诱发物质,也不发生头痛。缓解期的持续时间差异很大,由1个月至20年不等,但约半数患者此期为7~12个月。

发病年龄20~50岁,平均30岁。主要见于男性,男女之比为4~5∶1。头痛突然开始,无先兆症。头痛发作常出现于凌晨或午睡时,可使病人突然惊醒。头痛局限于一侧眶周、球后,可向额、颞、下颌放射,甚至扩展至枕、颈部;为尖锐、爆炸样、深内、剧痛;头痛达高峰时,患者常以手击头部、甚至以头撞墙,在室内外奔跑十分烦躁、痛苦与不安;头痛持续15分钟至1.5小时,一般在30分钟以内;发作频度不一,可隔日一次或一日数次;头痛发作时常伴随同侧眼结合膜充血（故以往也称之红眼性头痛）、流泪、流涕及鼻塞,以及Horner综合征,不伴恶心、呕吐。

头痛发作可连续几周至几月,一般为2周至3月（故称之为丛集性头痛）。在丛集期,头痛发作十分规律,每次发作之部位,发作之时间以及发作持续时间几乎固定不变。丛集发作后,可有较长的间歇期。

出现丛集发作期之时间也十分规律,如有的病人丛集期在每年的春季及/或秋季。在丛集期,饮酒或血管扩张药物,可激发头痛发作;在间歇期,两者均不会诱发头痛发作。

丛集期起始时,仅患侧出现一些刺痛,经数日或数周后,逐渐出现典型丛集性头痛发作。所以病人往往在丛集期开始后一周,甚至更长的时间,始求医。同时,虽然丛集性头痛无先兆,但患者经历过2~3次丛集期后,会预感到典型丛集性头痛之即将到来,这为预防治疗提供了最好的信息。

丛集性头痛的诊断主要根据临床表现。目前尚无一种仪器及化验室检查可作为诊断丛集性头痛的依据。诊断以临床特征性头痛为依据,以详细询问病史为好,包括发作时间、疼痛性质、经过时间以及有何规律等。丛集性头痛有三个主要症状:三叉神经眼支分布区疼痛、植物神经系统症状及发作呈群集,在丛集期,发作少者隔日一次,多者一日数次。发作部位固定,发作时间十分短暂。按上述诊断标准及分类法,丛集性头痛的诊断不困难,尤其与偏头痛的鉴别十分容易。如偏头痛发作部位不固定,发作持续时间较长,发作不规律。常需与之鉴别的原发性头痛为慢性阵发性偏侧头痛（罕见）。

2004年HIS的头痛分类委员会（HCC）在原CH诊断标准基础上进行了慎重而细微的修订,部分要点:（1）以前的CH诊断标准C条规定“头痛侧必须合并下列体征至少1项”自主神经征象,现在增补了焦虑（restlessness）或烦躁（agitation）项,在头痛发作时不伴自主神经征象而合并焦虑或烦躁就可确诊;（2）ECH的间歇期从≥14d延长到≥1个月;（3）CCH间歇期从（14d扩大到（1个月;（4）CCH不能划分成持续发作型和由ECH发展成演进型CCH。修订后的CH诊断标准对临床观察增强了易操作性,使CH与其他类型头痛特别是与偏头痛的鉴别诊断更加明确。

按国际头痛学会的头痛分类法,丛集性头痛的诊断必须符合四点标准:

1.至少发作过五次;

2.重度、单侧眼眶、眶上,及/或颞部疼痛,持续15~180分钟（若不治疗）;

3.头痛侧至少伴随以下症状之一:结合膜充血、流泪、鼻堵、流涕、前额及面部出汗,瞳孔缩小、眼裂下垂、眼睑水肿;

4.发作频度,每隔日一次至8次/日。

按国际头痛学会的头痛分类法,丛集性头痛可分为下列四类:

1.发作性丛集性头痛（1）符合丛集性头痛诸标准;（2）至少有二次丛集期持续（若不治疗）7天~1年,间歇期（二次丛集期之间）至少14天,一般丛集期往往为2周至3月。

2.慢性丛集性头痛（1）符合丛集性头痛诸标准;（2）丛集期>1年,无间歇期或间歇期<14天。

3.发作性转为慢性丛集性头痛（以往称继发性慢性丛集性头痛）（1）符合丛集性头痛诸标准;（2）至少先有二次丛集期发作之间歇≥14天。

4.发病起始就是慢性丛集性头痛（以往称原发性慢性丛集性头痛）（1）符合丛集性头痛诸标准:（2）从发病起其间歇期就<14天。

六、鉴别诊断:

主要需要鉴别的疾病是慢性阵发性偏侧头痛。发作侧剧烈、短暂、群集,一般药物难以控制头痛发作,故不论发作性或慢性型均以药物预防为主。慢性阵发性偏侧头痛与丛集性头痛十分相似,但有不同之处,其鉴别点为:慢性阵发性偏侧头痛持续时间较丛集性头痛短,发作则更频繁,常见于女性,消炎痛绝对有效。慢性阵发性偏侧头痛按国际头痛学会分类法可分为两类:

1.慢性阵发性偏侧头痛（1）至少50次发作;（2）严重、单侧眶、眶上及/或颞部疼痛,常在同侧,持续2~45分钟;（3）发作频度>5次/日（有半数以上）;（4）至少伴随以下症候中之一项:结合膜充血、流涕、鼻塞、流泪、瞳孔缩小、眼睑水肿;（5）消炎痛（≤150mg/日）绝对有效。

2.丛集性头痛样发作,但不完全符合诸标准,发作属丛集性头痛或慢性阵发性偏侧头痛,但有一项不符合,如发作为很典型的丛集性头痛或慢性阵发性偏侧头痛,但发作次数不够（前者<5次,后者<50次）。

偏头痛出现与脉搏相一致的动脉波动痛,与无波动性的丛集性头痛有本质的差别,而且,典型偏头痛可持续几小时至1天,而丛集性头痛则持续时间短约30~90分钟。三叉神经痛持续时间更短但反复发生,有电击感,神经有压痛点等可进行鉴别。颞动脉炎为持续性疼痛,从皮肤上可触及有压痛、肿胀的颞动脉。嗜铬细胞瘤的头痛与丛集性头痛相似,虽间歇发作与持续时间相同,但以双侧出现为鉴别点。Raeder\"s综合征的疼痛为持续性,但由于疾病概念模糊,曾被认为其一部分为丛集性头痛。慢性头痛的患者多合并多种头痛,也有紧张型头痛、偏头痛等各种症状发生时期互相错开的情况。此时要想到从患者头痛开始时的症状推移,该症状是丛集性头痛所致。治愈后仍残留的为紧张型头痛。还须与偏头痛、三叉神经痛、颞动脉炎、嗜铬细胞瘤、Raeder\"s综合征等相鉴别。初次头痛发作须行影像检查。有必要确定无肿瘤及血管的异常,特别要注意从眼眶后部至额叶眼眶面、颅底的病变。

（一）、发作期治疗

1．1．一般治疗

吸氧常可快速终止发作。使用面罩吸氧,流量为7L/min,吸入时间为10~15min,近80%患者头痛可缓解。Forgan比较了丛集性头痛患者吸100%氧和吸空气的治疗效果,发现前者好转率高出3倍。氧疗机制仍不明,可能与吸氧可提高颅内动脉中的氧分压而使血管收缩有关。

1．2．药物治疗

1．2．1．麦角胺制剂:

有研究表明丛集性头痛发作时,颞浅动脉扩张,颅内外血流量明显增加,缓解期下降至正常。麦角胺制剂有明显的收缩血管作用而达到治疗效果。头痛发作时,一次皮下注射麦角胺0・5mg,可再次给药,24h内不超过1mg。口服吸收慢,效果较差。通常连用5d,长期用药注意蓄积中毒。与咖啡因有协同作用,能增加疗效并减少副作用。常用酒石酸麦角胺咖啡因片,每片含酒石酸麦角胺1mg,咖啡因100mg。头痛时服2片,30min后若不缓解可再服1~2片,24h内不超过6片,1w内不超过10片。亦可静脉注射双氢麦角碱,在5min内可使疼痛缓解。因其收缩血管作用,禁用于心绞痛和未控制的高血压患者。

麦角胺丛集性头痛缺乏先兆、持续时间短,使得头痛的顿挫疗法颇具难度。患者偶能通过迅速服麦角胺类（如,复方咖麦胺）成功中止偏头痛。其他患者可在丛集性头痛发作期间预防性应用麦角胺，l至2片睡前服,使症状得以改善。

二甲麦角新碱大约50%~80%的患者应用二甲麦角新碱（每日4~8mg,分次服）使症状得以充分改善。此药应用须慎重（见表2-4），但是一个回合的丛集性头痛是自限性的,极少需要持续用药超过二个月以上。

1．2．2．5-HT1D受体协同剂:

舒马坦（英明格，Imigran）是一种新的选择性5-HT1D受体协同剂,它具有高度选择性收缩颈动脉作用,而对其它动脉无收缩作用。其对丛集性头痛和偏头痛均有疗效。口服英明格100mg,降低头痛程度较麦角胺咖啡因强,头痛消除时间短。皮下注射6mg可使多数患者头痛迅速缓解。该药耐受性好,不良反应少,但可使少数患者心电图ST段改变,故禁用于缺血性心脏患者;其可使血压升高,不能控制的高血压患者不能使用。

普萘洛尔非对照性研究提示普萘洛尔（每日40~160mg,分次服），对一些患者有效。

1．2．3．糖皮质激素:

近年来发现头痛发作时糖皮质激素效果佳,可能与其改善因血管扩张而引起的周围组织水肿有关。可给泼尼松片剂,初始剂量0・5mg/（kg・d）,晨1次口服或分2次给药,连续5d后渐减。一些作者推荐强的松短程治疗（每日20~40mg,然后逐渐减量）可应用于丛集性头痛的难治病例。

1．2．4．5-羟色胺拮抗剂:研究发现丛集性头痛发作期5-HT水平增高,提示局部组织5-HT积聚,可能与其发作有关。临床常用苯噻啶（Pizotifen）,每次口服0・5~1mg,1~3次/d,为减轻其嗜睡副作用,可用递增法。待基本控制,再递减应用,达到适当维持量。因苯噻啶有抗胆碱能特性,禁用于青光眼和前列腺肥大病人。对于从事驾驶、高空作业者慎用。

1．2．5．锂制剂:锂制剂治疗机制尚不清楚。一般用碳酸锂。初始用小剂量125mg,3次/d,逐渐增大至每日900~2000mg。建议在应用二甲麦角新碱无效或耐受不良时使用。血清水平应保持在1.2mg/dL以下,以避免中毒效应。症状于治疗1w后可有明显改善,若持续应用则可完全缓解。低剂量锂盐少出现严重副作用,大剂量可出现嗜睡、震颤、锥体外系和小脑损害症状等,低钠饮食和排钠药物可减少中毒的危险性。

1．2．6　钙通道阻滞剂:钙通道阻滞剂可稳定肥大细胞的胞膜,抑制组胺等物质的释放。常用药物有:氟桂利嗪5~10mg,每晚1次口服;尼莫地平20~40mg,3次/d。维拉帕米80mg,PO,tid,可能对一些丛集性头痛有益。

1．2．7．睾酮:丛集性头痛多发于强壮男性,女性患者也常有男性特征。研究发现:头痛发作期血中睾酮水平降低,缓解期恢复正常。一般用丙酸睾酮25mg,肌注,1次/d,连用7~10d。

1・2・8　吲哚美辛:动物和临床研究表明:丛集性头痛患者血中前列腺素水平较高。前列腺素E有强的扩血管作用,推断前列腺素与丛集性头痛有关。吲哚美辛（消炎痛）是前列腺素合成酶的有效拮抗剂而用于治疗。一般初始剂量为25mg,2~3次/d。如无副作用可渐增至125~150mg/d。常见副作用是胃肠道反应及肝、肾功能损害。

1・2・9　氯丙嗪:氯丙嗪有良好的镇痛和抗吐作用,又能拮抗5-HT,因此有一定的治疗效果。剂量每日100~500mg。此药可引起体位性低血压等。

1・2・10　利多卡因:采用利多卡因鼻腔滴入法,麻醉蝶腭神经节4%的利多卡因lmL,鼻内滴入,可中止一些患者丛集性头痛。患者取平卧位,头稍后仰并向痛侧偏转30°~40°,以2%利多卡因溶液1ml缓慢滴入痛侧鼻腔,并保持该姿势不动数分钟,若3min未见完全缓解,可重复给药1次。反复应用可使60%~70%患者疼痛缓解。

（二）、药物预防

1.头痛发作间歇期药物预防

目前尚无有效的预防发作方法。但精神上的应激多可诱发头痛发作,因此应尽可能控制情绪,避免精神紧张。因1月及7月易发生头痛发作,故接近此时要避免改变睡眠觉醒的规律和睡眠不足。

头痛丛集性发作的时期除诱因导致发作外,还应避免饮酒、服血管扩张药、吸有机溶剂等。高山性的低氧血症也可诱发头痛故于头痛期应避免爬高山及乘飞机。如果头痛开始,可以1分钟7立升的速度吸入纯氧10~15分钟,此法安全且可获效。在药房及运动用品店可买到氧气,但因不是纯氧,故效果不理想,因此要采取鼻面罩充分吸入纯氧。

头痛因常在夜间发生,故每晚均疼痛的病人,应在入睡1小时前服用酒石酸麦角胺制剂,能抑制头痛的夜间发作。

对于发作型的丛集性头痛,在欧美使用二甲麦角新碱,肾上腺皮质激素有一定的疗效,开始剂量为40mg,以后渐减至终止。慢性型的丛集性头痛,碳酸锂有一定疗效但此药不好掌握,使用起来较难。钙拮抗剂维拉帕米,有时可见效。在欧美则应用5-羟色胺激动药的英明格皮下注射。

2、在丛集期的药物预防

头痛发作时可以给予吸氧及/或舒马曲普坦皮下注射（6mg）,4%利多卡因（lidocainc）滴鼻。但由于头痛发作持续时间十分短暂通常不到半小时,一般药物治疗急性头痛发作,难以奏效,所以必须采用药物预防。

采用药物预防的标准:①头痛发作剧烈,每日发作一次以上;②头痛持续时间>15分钟;③头痛发作难为药物控制。

药物预防的注意事项:①发作性、慢性丛集性头痛均要采取预防措施;②药物预防,必须在丛集期出现之初就进行,间歇期不应该给予药物预防;③药物预防个体化:有的患者可能对某药物或某几个药物合用较同类药物之另一种药物或与其他药物组合之疗效好,则在下一丛集期,可采用同一药物或同一药物组合;④注意药物依赖或成瘾,为之剂量不能过大,时间不能过长。药物预防但求减少发作频度或减轻发作时的头痛程度或缩短头痛时间,不能要求根治。所以用小剂量或中等剂量为好,有时还需灵活调整药物;⑤在丛集期终止后,预防药物还应继续给一周,勿骤停。

预防发作性丛集性头痛的药物

（1）.一线预防药

1）钙通道拮抗剂　维拉帕米（Verapamil,Isoptin,异搏定）当剂量达120mg,3~4次/日,可减轻头痛,有效率达85%（Magretal,1984）。双盲交叉试验:维拉帕米360mg/日的疗效及耐受性较碳酸锂900mg/日佳,出现疗效时间也较快。虽有时在数周后始出现疗效,但通常在服后数日内就可见效。用缓释片（180mg及240mg两种规格）十分方便。开始剂量为半片/日,很快增至1片/日,偶可增加至480mg/日,平均剂量为240~360mg/日。维拉帕米的最大优点为不良反应小,耐受性好。常见不良反应有便秘:布时可见皮疹、头晕、失眠及焦虑。维拉帕米可加重或引起慢性天天头痛。不是所有钙拮抗剂均有效。硝苯地乎或尼莫地平的疗效不如维拉帕米。

2）碳酸锂　开始剂量为300mg/日,在预期头痛发作开始之前数小时服用。数日后增至300mg,2次/日（平均剂量）,也可减少至150mg,2次/日。一般用量为小剂量300~900mg/日。也可增至1200~1500mg/日。常在服药后第一周,有时第3~5天就见效。当剂量达600~1500mg/日,血药浓度0.3~1.2mmol/l,,可降低发作频度。有效血药浓度与中毒血药浓度十分接近,所以用大剂量时,应监测碳酸锂的血药浓度,锂的不良反应虽然多,但由于治疗丛集性头痛采用小剂量,所以病人耐受性良好。不良反应有嗜睡、震颤及情绪改变、腹泻、恶心、呕吐。常见多尿、轻度口渴,尤其在服用后的第一周内。锂中毒之早期症状为呕吐、疲劳、腹泻及力弱;严重中毒症状为共济失调、视力模糊及耳鸣。长期服用,可引起甲状腺功能低下。老年人出现不良反应之频度较年轻人高。胃及心血管疾病患者不宜用锂。避免与NSAIDs或利尿剂合用,小剂量加上监测锂血药浓度,一般不会出现严重问题。

3）皮质类固醇类药物预防丛集性头痛,见效快且好。应用时的注意事项:

①最需要时给予,如在丛集期起始后,但己出现典型头痛发作时或在丛集期的“顶峰”时,以后当头痛发作剧烈时,可重复给药;②小剂量（最小有效剂量）,短疗程。③个体化。

如有的患者对强的松疗效好,有的对地塞米松疗效佳,所以可试以不同皮质醇类药物,以求取得最适合患者的药物。如当强的松疗效不满意时可试以地塞米松、氢化考的松、或甲基强的松龙等,采用口服、注射或穴位注射,也可因人而异。常采用的预防方案为:地塞米松4mg,1或2次/口×3日,继以地塞米松2mg,1或2次/日×7~10日;或者强的松20mg,1或2次/日×3日,继以强的松10mg,1或2次/日×7~10日。皮质激素有许多不良反应,但上述小剂量、短程治疗,一般不出现严重不良反应。有的病人可出现情绪变化、睡眠障碍、疲劳感、胃肠道不适及疼痛。

药物合用预防,当采用一种药物疗效不满意时,可合并应用2种或3种药物。如碳酸锂与维拉帕米常合并应用。在丛集期起始时或“颠峰”时,可采用小剂量短期皮质类固醇以达到速控头痛发作,同时合用维拉帕米或碳酸锂。

（2）、二线预防药

若一线预防药物的疗效不满意,可试以二线预防药,甲基麦角酰胺及丙戊酸。

1）甲基麦角酰胺　预防丛集性头痛有效,为传统预防药物,由于长期应用可有许多不良反应,尤其是腹膜后纤维化以及胸膜肺纤维化,所以若使用它,不可持续用药超过6月。开始剂量为1.0mg/日,增至2mg,3次/日,平均剂量为4mg/日（2mg,2次/日）,不应超过6mg/日。不良反应除纤维化外,还有恶心、头部“发热”感、腿抽筋、头晕。禁忌症:活动性溃疡病、周围血管病、心脏瓣膜病、冠心病、妊娠、肾功能衰竭、肝脏疾病。麦角胺片可在预计发作时间前2h口服2mg或直肠给药1mg。其对夜间发作的预防效果更好,长期应用应注意副作用。

2）丙戊酸钠　曾有报道,当丙戊酸钠的剂量达到600~2000mg/日,分2~3次服用,成功地预防了丛集性头痛（Hering及Kuritzky,1989）,且有的患者250~500mg/日即有效。但尚需前瞻性、双盲对照试验加以证实。丙戊酸起效慢,这对预防慢性丛集性头痛来说,其问题就比较用于预防发作性丛集性头痛为小。

（3）.三线预防药

若发作已经数月,而一、二线药预防不能奏效,则可用三线预防药,也是最后措施,即10%可卡因溶液滴鼻,这种药贵,且难获得,有成瘾之危险。开始剂量为每鼻孔各1~2滴,1~4次/日,若头痛严重,开始就可以每鼻孔各2滴,4次/日,在见效后马上减量,至最小有效量。2月内的剂量不能超过2g（10%可卡因液20ml）。可卡因奏效迅速。使用该药要目标明确:减少发作,但不能使之成瘾。其他药物如消炎痛、苯乙肼（Phenelzine,为单胺氧化酶抑制剂）、噻庚啶（cyproheptadine）、心得安,曾有报道有效,但缺乏双盲、对照研究。

3、预防慢性丛集性头痛的药物

慢性丛集性头痛的药物防治,其采用的药物、剂量与方法基本与发作性丛集性头痛一致。

一线药物为维拉帕米、锂及丙戊酸钠。如仅给其中之一无效,可以合并给予,可以合并二种,甚至三种。Ekbom于1974年率先指出锂盐对丛集性头痛有预防作用。剂量:碳酸锂每天用药范围在300~1500mg间,日平均600~900mg。该药加麦角胺2~4mg可提高预防效果，停用锂盐后20%患者可长期缓解。锂盐可防止由慢性型向发作型的改变。

二线药物为皮质激素、甲基麦角酰胺。皮质激素仅用于丛集期之“高峰”时,也如同处理发作性丛集性头痛,短程（给1~2周）。皮质激素可口服、痛点或穴位封闭。

三线治疗与发作性丛集性头痛相同,由于成瘾性,可卡因仅用于非常难治的丛集性头痛患者。也可试以上述治疗发作性丛集性头痛的其他药物。

4、其他预防性治疗探索

舒马普坦（Sumatriptan）皮下注射6mg很快就能止住头痛,但价格昂贵使应用受到限制。注射该药解除急性发作多次可能影响头痛发作频度增加,注射该药预防性治疗CH应慎重。有人改用20mg的舒马普坦喷雾剂鼻内喷雾,治疗中、重度头痛15~30min内半数患者头痛解除。妥泰对用其他药物无效的ECH和CCH可以单用。

抗黑变素（MTN）是松果体合成的生物钟物质,其合成量和释放量受下丘脑上视交叉核昼夜周期交替性调控,夜间MTN合成,白天受抑。已证实CH患者夜间MTN合成明显降低,这与CH好发于夜间的临床特点相一致。目前已验证CH生物钟节律紊乱的治疗学研究。