原发性胆囊癌诊治的历史、现状及展望

　　2.2CTCT在发现胆囊的小隆起样病变方面不如B超敏感，但在定性方面优于B超。CT检查不受胸部肋骨、皮下脂肪和胃肠道气体的影响，而且能用造影剂增强对比及薄层扫描，是胆囊癌的主要诊断方法之一。其早期诊断要点有：①胆囊壁局限或整体增厚，多超过0.5cm，不规则，厚薄不一，增强扫描有明显强化；②胆囊腔内有软组织块影，基底多较宽，增强扫描有强化，密度较肝实质低而较胆汁高；③合并慢性胆囊炎和胆囊结石时有相应征象。厚壁型胆囊癌需与慢性胆囊炎鉴别，后者多为均匀性增厚；腔内肿块型需与胆囊息肉和腺瘤等鉴别，后者基底部多较窄。CT越来越普遍用于临床，对胆囊癌总体确诊率高于B超，结合增强扫描或动态扫描适用于定性诊断以及了解病变与周围脏器的关系，有利于手术方案的制订[56]。但是，对于胆囊癌的早期诊断，CT仍无法取代B超。

　　2.3核磁共振（MRI）胆囊癌的MRI表现与CT相似，可有厚壁型、腔内肿块型和弥漫型等。MRI价值和CT相仿，但费用更昂贵。近年出现的磁共振胰胆管成像（MRCP），是根据胆汁含有大量水分且有较长的T2成像时间，利用MR的重T2加权技术效果突出长T2组织信号，使含有水分的胆道、胰管结构显影，产生水造影结果的方法。胆汁和胰液作为天然的对比剂，使得磁共振成像在胆道胰管检查中具有独特的优势。胆囊癌表现为胆囊壁的不规则缺损、僵硬或胆囊腔内软组织肿块。MRCP在胆胰管梗阻时有很高价值，但对无胆道梗阻的早期胆囊癌效果仍不如超声检查。

　　2.4经皮肝穿刺胆道造影（PTC）应用PTC在肝外胆管梗阻时操作容易，诊断价值高，但对早期胆囊癌的诊断帮助不大，其诊断价值在于抽取胆汁行细胞学检查。PTC属于侵袭性的检查，术后出血、胆漏是较常见的并发症。

　　2.5内镜逆行胆胰管造影（ERCP）ERCP对胆囊癌常规影像学诊断意义不大，仅有一半左右的病例可显示胆囊，早期诊断价值不高，适用于鉴别肝总管或胆总管的占位病变或采集胆汁行细胞学检查。

　　2.6血管造影血管造影对胆囊癌的定性诊断及浸润深度判断的正确性比B超、CT和胆道造影高。胆囊癌常见的血管造影异常为胆囊动脉扩张、胆囊壁不规则和中断、胆囊壁呈高低不平的增厚以及肿瘤区有新生血管形成动脉包绕。日本学者报道，胆囊癌在4mm大小时，便可见肿瘤新生血管形成，动脉造影可见肿瘤染色现象，肿瘤1.5cm时可清楚显示。当有肝脏浸润时，造影可见肝右动脉有新生血管形成、肝静脉早期淤血和肝右动脉缺损。尽管选择血管造影可成功发现早期病变，但毕竟是创伤性检查，加之技术要求较高，有一定的并发症，目前尚难在临床上普遍应用。

　　3胆囊癌的分子生物学研究　　近年来，随着分子生物学技术的迅速发展，人们已经认识到，恶性肿瘤的发生是由于癌基因、生长基因及其受体基因的活化，以及抑癌基因的失活或丢失引起的，所以在基因水平上诊断和治疗是人类征服癌症的突破点。现在已经可以直接检测和鉴定一些缺陷基因，使胆囊癌的诊断从传统的形态学诊断上升到基因诊断。目前，研究较多的与胆囊癌相关的癌基因有ras、src、CerbB2、bcl2、Cmyc、bax和Fas基因等，抑癌基因有p53、p16、nm23、p27和Rb基因等[7]。Wistuba等发现胆囊癌p53基因杂合性缺失（LOH）达90%，其发生较蛋白表达更频繁且更早，提示对p53基因进行LOH检测可能有助于胆囊癌的早期诊断。此外，bcl2基因在早期肿瘤的发生中发挥着重要的作用，其他基因及其产物在胆囊癌中的变化也在研究之中。近年来，研究表明胆囊癌的发生和发展涉及到多种癌基因与抑癌基因的异常改变，是多基因变异积累的结果[810]。有实验证实，对血清中一些抑癌基因的甲基化检测可望对胆囊癌的早期诊断有着潜在价值。基因诊断在胆囊癌的早期诊断中有着广阔的应用前景，但尚需要进一步深入的研究。　　迄今为止，尚未发现对胆囊癌有特异性的肿瘤标志物，故肿瘤标志物检测只能作为诊断胆囊癌的参考，应结合临床资料具体分析。恶性肿瘤常用标志如广谱肿瘤标志物DR70可见于20种肿瘤患者血液中，大部分肿瘤的阳性率在90%以上，对肝胆肿瘤的敏感性较高。肿瘤相关糖链抗原199（CA199）和癌胚抗原（CEA）在胆囊癌病例有一定的阳性率，而且升高的程度与病期相关。这对诊断有一定的帮助，尤其是在术前对良恶性病变鉴别困难时可采用。检测胆汁的肿瘤标志物比血液更为敏感，联合检测能显著提高术前诊断率。国外也有学者报道，对胆囊组织或胆道脱落细胞端粒酶mRNA的检测合并常规组织学检查有助于提高胆囊癌的诊断率。近年来的研究发现，自肿瘤患者的血浆或血清含有的游离DNA中，可以检测到多种肿瘤相关的异常基因，乃是一种无创伤性肿瘤诊断的新方法。　　因此，应加强胆囊癌的基础研究，探讨胆囊癌发生、发展的分子生物学机制以及胆囊癌高危因素导致癌变的机制，寻找更加敏感、特异的血清或胆汁肿瘤标记物，从中发现对胆囊癌早期诊断有益的线索，从而摆脱目前胆囊癌早期诊断仅能依靠影像学检查的局限性，这是今后需要努力的方向之一。

　　4胆囊癌的治疗进展

　　4.1手术治疗1976年，Nevin等首先提出了原发性胆囊癌的临床病理分期和分级方案，具体分为Ⅴ期3级。分期和分级与预后单独相关，分期和分级的相加值与预后有明显的相关性，数值越高，预后越差。其依据是胆囊癌组织浸润生长和扩散的范围以及细胞的分化程度。由于其简便实用，很快为广大外科学者认同并广泛采用。多年来，人们对胆囊癌临床病理分期与预后关系的认识逐渐加深，影像学检查日益普及使得胆囊癌术前诊断率有所提高，原发性胆囊癌的外科治疗原则的思维程序发生了一定变革。　　胆囊癌的手术治疗经历了百余年的历史，人们付出了不懈的努力，但是国内外资料表明仍未取得突破性进展，疗效不尽人意。目前，在确诊的胆囊癌病例中仅有20%-30%的患者能够获得根治性切除。我院50年来胆囊癌的手术率及切除率均逐步有所提高，尤以近10年明显，近10年手术切除率（53.6%）是20年前的2倍，有些不能切除的病例近年来也采用了多种不同的姑息性手术，避免了单纯的剖腹探查，对于缓解症状，提高生存质量起到一定的作用。这与检查方法的发展及手术技巧的提高有关，但胆囊癌的手术方式仍取决于肿瘤的临床病理分期。　　早期胆囊癌患者是指NevinⅠ、Ⅱ期或TNM分期为0、Ⅰ期的患者。对此类患者以往认为仅行胆囊切除术即可达治疗目的。但近年的研究表明，由于胆囊壁淋巴管丰富，胆囊癌可有极早的淋巴转移，并且早期发生肝脏转移也不少见。因而，尽管是早期病例，亦有根治性切除的必要。许多学者的实践证明，对NevinⅠ、Ⅱ期病例行根治性胆囊切除术的长期生存率显著优于单纯胆囊切除术，故强调包括肝楔形切除在内的胆囊癌根治性手术的重要性。目前，基本认可的治疗方法是，术前确诊为胆囊癌者应行根治性手术，因良性病变行胆囊切除术后病检意外发现的胆囊癌，如为NevinⅠ期，不必再次手术，如为NevinⅡ期，应当再次手术清扫区域淋巴结并楔形切除部分肝脏[1112]。临床上早期胆囊癌很难在术前诊断，绝大多数是术中冰冻或术后病理确诊。我院945例原发性胆囊癌资料中，早期胆囊癌（NevinⅠ、Ⅱ期）仅占14.8%，由于胆囊癌的恶性程度高，所以对术后发现的早期胆囊癌亦应持积极治疗的态度[7]。　　因为“中晚期”的概念范围较大，临床常用的Nevin分期和TNM分期中包括的情况在不同病例中也有很大差别，故对此类患者不能一概而论。如有些位于肝床面的胆囊癌很早就可发生肝脏浸润转移，而此时尚无淋巴结转移。这种患者按临床病理分期已属晚期，但经过根治性切除术也可能取得良好效果。由于胆囊的淋巴引流途径很广，更为常见的是一些病例无肝转移，但淋巴结转移已达第3站。这时虽然分期较早，但治疗效果却明显要差。通常所谓的扩大切除术基本是指在清扫肝十二指肠韧带淋巴结、胰十二指肠后上淋巴结、腹腔动脉周围淋巴结和腹主动脉、下腔静脉淋巴结的同时，做肝中叶、扩大的右半肝或肝三叶切除，仅行右半肝切除是不合适的，因为胆囊的位置在左右肝叶之间，胆囊癌常见的转移包括肝左内叶的直接浸润和血行转移。目前，有人加做邻近的浸润转移脏器的切除，甚至加做胰头十二指肠切除术，扩大根治术主要的困难并不在于肿瘤局部侵犯器官的切除难度，而在于受累淋巴结清扫的彻底性，即使将肿瘤整块切除，做到切缘无癌残留，若有远处淋巴结转移，并不能称为根治术。这些手术创伤大、并发症多、死亡率高，对于手术适应证的选择还应谨慎[1314]。　　胆囊癌晚期常常出现方式多样的肝转移，有些情况下无法手术切除，多见于：①肝内广泛转移灶；②转移灶过大或侵犯肝门；③肝转移合并其他脏器广泛转移；④全身状况较差，不能耐受肝切除手术；⑤合并肝硬变等。不能切除的原发性肝癌和其他肝转移癌的治疗方法同样适用于胆囊癌肝转移[1516]。主要有经股动脉穿刺插管肝动脉化疗栓塞、经皮B超引导下无水乙醇注射等。手术中发现不能切除的胆囊癌肝转移时，可采用动脉插管和（或）肝动脉选择结扎，也可联合应用门静脉插管化疗，放入皮下埋置式化疗泵以及术中病灶微波固化、冷冻治疗等。对于合并肝门或远端胆管侵犯所致的各种梗阻性黄疸，应积极采取多种引流方式以减轻患者痛苦，提高生存质量。