疾病库

　　又称海洋性贫血（Thalassemia），亦称地中海贫血，是由于血红蛋白的珠蛋白链合成速率降低，血红蛋白产量减少所引起的一组遗传性溶血性贫血。海洋性贫血是一组具有多种遗传异常的疾病，接受抑制的肽链不同而区分为α、β、δ、δβ和γβ海洋性贫血等。临床有重要意义的主要为α及β海洋性贫血。正常人含δ链的血红蛋白A2（HbA2，α2δ2）浓度很低，故δ海洋性贫血不产生贫血。αβ海洋性贫血的混合杂合子状态，由于受影响的珠蛋白链分别在α及β链，临床表现不严重。海洋性贫血也可与异常血红蛋白基因产生双重杂合子：①α海洋性贫血基因与血红蛋白ConstantSpring基因双重杂合子，临床表现与HbH相似；②血红蛋白Lepore是α与β基因融合的产物，杂合子HbLepore与杂合子β海洋性贫血临床表现相似，而上述二种疾病的双重杂合子，或β海洋性贫血与HbE、HbS等异常血红蛋白基因杂合，由于均为β基因突变，临床表现与重型β海洋性贫血相似或稍轻。　　遗传性胎儿血红蛋白持续增多症（hereditarypersistenceoffetalhemoglobin，HPFH）患者生后不能将γ链的合成转变为β链的合成，而致红细胞内高浓度HbF持续存在，病因与β和δ基因的异常或缺失有关，如常见非洲型有β-珠蛋白基因的广泛DNA缺失。　　综上所述，凡属珠蛋白链合成障碍，临床表现与各种典型海洋性贫血相似的病态，均可称为海洋性贫血综合征。　　本病在各地区各民族中发病情况差别甚大。β海洋性贫血广泛存在于全世界各地和多种民族，以地中海区域、中东、东南亚等地区多见。α海洋性贫血分布不如前者广泛，最多见为东南亚。东南亚部分地区，人群中有40％以上携带1种或1种以上海洋性贫血基因。近年报道在中东、地中海、非洲某些地区与美国黑人中本病亦不少见。国内海洋性贫血最多见于广东、广西、四川等地，其次是长江以南各省市。　　（一）α海洋性贫血α海洋性贫血（α-Thalassemia，α-thal亦称α地中海贫血），因α珠蛋白链合成部分或完全受抑制而引起。控制α链合成的基因位于第16号染色体，每条16号染色体上有2个α基因，如2个基因均缺失，α链合成完全抑制，称α海洋性贫血1（α-thal1或α°）；仅缺失一个α基因，则α链合成部分受抑制，称α-海洋性贫血2（α-thal2或α+。）另有一种因终止密码突变而产生的异常血红蛋白（HbConstantSpring，HbCS，）α链合成能力亦明显降低，其临床表现与α-thal2相似。由上述三种基因相互作用构成各种类型的α海洋性贫血的临床类型及分子遗传基础分列于附表（表20-7）。各类α海洋性贫血以血红蛋白H病（HbH病）及血红蛋白Barts胎儿水肿综合征具临床重要意义。　　东方人α°基因单倍型及α+基因单倍型相对常见，故HbH病，胎儿水肿综合征较常见。黑人常有α+基因单倍型，很少α°基因单倍型，因而HbH病少见，而胎儿水肿综合征则未见报道。　　1．血红蛋白Bart胎儿水肿综合征本病为α-thal1（α°）基因纯合子，即第16对染色体上共缺失4个α基因，属α海洋性贫血中最严重类型。α链完全缺如，不能合成HbA，多余的γ链聚合成HbBarts（γ4）。HbBarts对氧亲和力高，结构不稳定，红细胞寿命短，发生溶血性贫血，致使组织严重缺氧。胎儿多在妊娠30～40周死亡。临床表现有全身水肿、苍白、贫血、腹水、肝脾明显肿大。血红蛋白约30～100g/L，外周血靶形红细胞多见，幼红细胞及网织红细胞增多。血红蛋白电泳分析：HbBarts占80％～100％，可有少量HbH及Hbportland。HbA、HbA2及HbF均缺如。患儿父母为α-thal1特征，常有红细胞形态异常及渗透性脆性减低。家庭成员中可能有HbH病患者。　　2．血红蛋白H病本病多见于东南亚，亦见于中东及地中海沿岸。我国以南方各地，尤以广东、广西多见。为α-thal1和α-thal2或HbCS基因双重杂合子。α链合成减少，β链相对过剩，聚合成HbH（β4）。HbH对氧亲和力较高，失去正常运氧功能，而且是一种不稳定血红蛋白，含有较多的SH基。红细胞氧化后使β4解离成游离的β链，在红细胞内沉淀，并附着于膜上，形成HbH包涵体，使红细胞膜受损，并易被脾脏消除。红细胞寿命为正常人的1／3。本病临床表现差异较大，起病年龄6月～50岁不等，约半数在20岁后起病。患者出生时健康，贫血轻度，HbBarts约占5％～25％，并有少量HbH。生后HbBarts减少，HbH渐增多（5％～40％）。HbA、HbA2及HbF减少。部分患者可出现少量HbCS，有轻至中度贫血，常伴发感染。服用氧化剂药物或妊娠时溶血可明显加重。血红蛋白7．0～8．0g/dl左右，严重时低至3．0g/dl以下。贫血呈低色素、小细胞性。靶形红细胞多见。煌焦油孵育后红细胞内可见HbH包涵体。切脾后病人红细胞内易见HbH包涵体。HbH在pH8．6或8．8电泳时，向阳极方向移动，泳速快于HbA；在pH6．5电泳时，仍向阳极方向移动。患者父母之一方为α-thal1特征，另一方为α-thal2特征。　　近年来研究认为非缺失型HbH病（ααT/--）属重型海洋性贫血，其临床表现、血液学改变及α珠蛋白合成障碍程度均较缺失型HbH病（--/α-）严重。迄今发现的缺失型α海洋性贫血基因突变类型有16种，我国目前已知的非缺失型α基因突变类型仅HbCS和广西（CD125）二种，但非缺失型HbH在我国发病率较高，约占HbH病的50％。　　诊断根据临床表现、实验室检查和家系调查分析。本病应与缺铁性贫血、β海洋性贫血鉴别。本病铁储备正常或增多。β海洋性贫血多伴HbF或A2增高，而本病则HbF、A2常减低（约1％～2％），并可检出HbBarts及HbH异常泳带，HbH包涵体阳性。如合并缺铁时，HbH可消失；缺铁纠正后，HbH又出现。获得性HbH偶见于白血病患者，应予鉴别。预防及治疗可参照β海洋性贫血。轻型α海洋性贫血不需治疗。HbH病因骨髓内溶血较轻，脾切除效果较重型β海洋性贫血为佳。　　（二）β海洋性贫血β海洋性贫血（β-Thalassemia亦称β地中海贫血）是指β链合成部分受抑（β+基因）或完全抑制（β°基因）而引起的一组血红蛋白病。如β、δ链合成同时受抑制（δβ°及δβ+基因）则称为δβ海洋性贫血。血红蛋白Lepore的异常珠蛋白链是由部分δ链和部分β链联接而成。由于δ与β链合成均显著降低，临床表现与δβ海洋性贫血相似。上述各种β海洋性贫血基因组成β海洋性贫血的不同遗传状态，临床表现轻重不一，可分为下列三种类型：　　1．重型β海洋性贫血（亦称Cooley贫血）患儿产时正常，出生后半年起逐渐苍白，重度贫血，黄疸，肝脾肿大。生长发育迟缓、矮小、肌张力松弛，常有发热及消化不良。因长期骨髓增生，骨质疏松，骨骼生长畸形，并可引起病理骨折。颅骨增厚，额部隆起，鼻梁凹陷，二眼距增宽，呈特殊面容。X线检查见颅骨板障增宽，皮质变薄，骨小梁条纹清晰，似短发直立状；由于髓外造血，可压迫脊髓，产生相应神经症状。　　血红蛋白常低于6g/dl，呈低色素小细胞性贫血，靶形红细胞10％～35％，网织红细胞2％～15％。切脾后周围血涂片中可见幼红细胞及泪滴形红细胞。骨髓和血液与甲紫或煌焦油孵育后，幼红细胞、红细胞内可见α珠蛋白链包涵物。骨髓红系极度增生，髓外铁与细胞内铁粒增多。血红蛋白分析示HbF30％～90％，甚至可高达100％。HbA多低于40％，或可低至0％。红细胞渗透脆性明显减低。　　如无适当输血治疗，患者往往于婴幼儿期死亡。　　患者一般为β+、β°基因纯合子。我国70例β海洋性贫血基因分析发现7种点突变，其中以Codon41～42，Codon17等型分布频率较高。广西已发现本病基因点突变11种。由于β珠蛋白基因突变，βmRNA缺乏或转录及翻译缺陷，导致β肽链减少或缺如。正常人α/β链合成比例为1∶1，本病患者为5～15∶1，α链相对增多。未结合的α链自聚成不稳定的α链聚合体（α2、α3、α4），在幼红和红细胞内沉淀而形成包涵体，引起膜的损害，影响幼红细胞成熟，导致大量红细胞无效生成并在脾内破坏。51Cr标志红细胞半衰期最短者仅9天。β链合成抑制引起γ链代偿合成，使HbF增高。HbF的氧亲和力高，使组织缺氧加重。骨髓红系增生超过正常20～40倍，引起骨髓腔扩张，骨骼畸形。大量红细胞的转换，引起代谢亢进、高尿酸血症和叶酸缺乏。由于红细胞对铁利用不佳，溶血及反复输血又增加铁负荷。体内含铁血黄素沉积引起心、肝、肾等重要脏器功能损害。　　诊断根据典型病史，临床表现尤以特殊面容、骨骼X线表现、重度低色素小细胞性溶血性贫血及HbF增多等。患者亲生父母应为轻型β海洋性贫血患者。用核素法测定红细胞α、β链合成比例，有助诊断；并有助于β°与β基因型的鉴别。HbLepore纯合子临床亦表现为重型海洋性贫血，血红蛋白电泳HbF约75％，HbLepore约25％，HbA及A2缺如；其父母表现为轻型海洋性贫血，HbF升高，HbLepore5％～15％。