反复感染中性粒细胞缺乏

首都医科大学附属北京儿童医院金眉吴润晖姜敏杨双

病历摘要患儿,女,1岁8个月,因“间断发热,淋巴结肿大1年余”入院。患儿自生后4个月开始反复感染。首先因严重脐部感染,于当地医院积极抗感染治疗及局部外用药物后逐渐好转,但局部留有较大瘢痕。此后又出现反复发热、反复化脓性炎症,如淋巴结炎及牙龈炎等,均予β内酰胺类抗生素治疗后暂时控制。入院前8个月,患儿因颈部反复淋巴结肿大,于当地医院行淋巴结活检,结果提示化脓性炎症。期间多次复查血常规均提示中性粒细胞缺乏,为进一步诊治来我院就诊。门诊查血常规:白细胞5.3×109/L,中性粒细胞3%,红细胞4.23×1012/L,血色素、血小板正常。患儿新生儿期无特殊,家族史无特殊。入院查体体温38.9℃,耳后、颌下可触及成串肿大淋巴结,大者1.5cm×2cm×2cm,小如黄豆,活动度良好,无粘连及红肿压痛,余浅表淋巴结无肿大。牙龈增生红肿,局部无脓性分泌物。右颌下有一长约10cm术后瘢痕。咽后壁充血,扁桃体不大,心肺查体无明显异常。脐部瘢痕挛缩8cm×8cm（脐炎后）,腹软,无压痛及反跳痛,肝右肋下2cm,剑下2cm,质中,边锐,脾肋下2cm,质中,边锐。关节无红肿,四肢肌张力正常,神经系统检查未见异常。实验室检查血常规:白细胞4.3~6.1×109/L,中性粒细胞2%~6%,中性粒细胞绝对值100~200/mm3。红细胞及血小板基本正常。细胞形态无明显异常。骨髓涂片:骨髓增生活跃,粒系原始粒及早幼粒细胞偏高,占7.5%,其他进一步分化阶段粒细胞缺失;嗜酸粒细胞易见。浆细胞增多占4.5%。红系、巨核系正常。C反应蛋白（CRP）84mg/L,明显升高。血生化大致正常。尿筛查未见异常。自身抗体检查均为阴性。细胞、体液免疫功能正常。影像学（X线胸片、腹B超、头颅CT）未见明显异常。讨论本患儿特点为:（1）低龄幼儿,起病早,病史长;（2）临床以反复细菌感染为主;（3）多次血常规提示白细胞总数处于正常范围,但中性粒细胞绝对数均少。骨髓检查提示粒细胞成熟障碍,早幼粒以下各阶段细胞缺如,红系及巨核细胞正常,单核、淋巴细胞及浆细胞增多;（4）CRP明显升高,抗感染治疗后下降。外院淋巴结活检示化脓性炎性病变。根据上述特点,首先考虑中性粒细胞缺乏引起的反复细菌感染。结合患儿无特殊药物、毒物接触史,无自身免疫性疾病、无前驱严重病毒感染和恶性肿瘤,故考虑为先天性中性粒细胞缺乏症。先天性中性粒细胞缺乏症有多种类型,主要包括科斯曼（Kostmann）综合征、家族性良性中性粒细胞缺乏症、周期性中性粒细胞减少症、舒瓦克曼（Shwachman）综合征、谢迪亚克-东（Chédiak-Higashi）综合征等。Kostmann综合征又名婴儿型遗传性中性粒细胞缺乏,最早于1956年在瑞典一家族中被发现,发病率1~2例/100万,多为常染色体隐性遗传。最近研究表明,其发病可能与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）结合后的信号传导功能异常有关,造成骨髓早幼或中幼粒细胞发育障碍。临床多见患儿于1岁内因反复严重细菌感染而死亡。本病重组人G-CSF（rhG-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗效果欠佳,有效治疗为骨髓移植。本患儿生后出现反复严重感染,需予抗生素治疗方可控制,由于经G-CSF治疗后患儿中性粒细胞无明显恢复,故支持本病的诊断。家族性良性中性粒细胞缺乏症属常染色体显性或隐性遗传,可能为原粒细胞至早幼粒细胞分化、成熟障碍所致。患儿有轻至中度粒细胞减少,病程良性,rhG-CSF或GM-CSF治疗有效。本患儿粒细胞缺乏明显,G-CSF治疗无效,故不支持本病。周期性中性粒细胞缺乏呈散发或家族性发病,为常染色体显性遗传。3/4病例发作的平均周期为21±3天,粒细胞减少的持续时间为3~10天。大多数患者粒细胞呈中、轻度减少,故仅并发轻度皮肤或口腔黏膜感染。本病周期性造血衰竭的机制未明,但病变似乎在多能造血干细胞水平,可能由于造血祖细胞对造血生长因子反应性降低所致。可累及红细胞系和巨核细胞系祖细胞。rhG-CSF或GM-CSF治疗有效,一般呈良性经过。本患儿无明显家族史,且中性粒细胞持续减少,G-CSF治疗无效,故不支持本病。儿童胰腺功能不全并中性粒细胞减少综合征是由舒瓦克曼（Shwachman）1964年报告的,故也称Shwachman综合征。本征为先天性胰腺功能不全,同时伴有骨髓造血系统的发育不全。多在2~10个月婴幼儿发病,有家族性发病倾向,可能属常染色体隐性遗传。本病的特征为胰腺发育不良,同时伴有骨髓粒细胞系发育不良,偶有巨核细胞缺乏,可有骨骼干骺端软骨发育不良,骺部有局灶性钙化缺失。表现为食欲不振、恶心呕吐、腹泻,呈粥样泻、脂肪泻或乳糜泻等。肠道外表现可有体质的发育营养不良,如体态矮小畸形、长骨骨骺发育障碍。血常规可见中性粒细胞减少,常<1.5×109/L。血红蛋白和血小板也减少。骨髓像显示增生低下和血细胞成熟停滞。本患儿临床不伴有腹泻,生长发育良好,外周血仅表现为中性粒细胞减少,而非本病典型的全血细胞减少,故可除外Shwachman综合征。Chédiak-Higashi综合征是一种少见的常染色体隐性遗传性全身免疫缺陷性疾病。该病1943年首次报告,多见于近亲结婚后代,有家族发病的趋势。粒细胞胞浆中存在异常粗大颗粒,这种异常颗粒为变性溶酶体融合而成,含多种水解酶,因溶酶体膜缺陷而不能被释放到吞噬空泡内,结果这种中性粒细胞表现为趋化能力减弱,杀灭细菌能力差,患儿易反复感染,严重者可因感染而死亡。本综合征分为稳定期和加速期。稳定期的临床症状有皮肤部分白化,眼畏光,以及反复感染及粒细胞胞浆中存在异常粗大颗粒。加速期即本病的终末期（淋巴肉瘤样期）,约80%的患儿死亡。加速期的临床症状有全血细胞减少,尤其以粒细胞及血小板为著,并伴有单个核细胞浸润,肝脾和淋巴结肿大及神经系统症状。本患儿父母非近亲婚配,无皮肤白化表现,外周血中性粒细胞胞浆中未见异常粗大颗粒,故可除外本病。根据本患儿临床特点及治疗经过,有中性粒细胞总数明显减少,无类似疾病家族史,考虑先天性中性粒细胞减少症诊断成立;根据患儿除感染外无腹泻,无生长发育迟缓,外周血仅存在中性粒细胞缺乏,血红蛋白及血小板均正常,中性粒细胞未见异常颗粒,骨髓检查提示粒细胞成熟障碍,早幼粒以下各阶段细胞缺如,红系及巨核细胞正常,单核、淋巴细胞及浆细胞增多,故考虑Kostmann综合征可能性大。入院后给予患儿抗生素治疗,rhG-CSF10μg/kg,皮下注射。经过2周治疗,感染有所控制,CRP降至正常,但中性粒细胞无明显增高,这进一步证实为本病。

责任编辑张晓红临床病例讨论

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