发作性睡病

发作性睡病是一种慢性神经系统疾患，临床特点是白天嗜睡，通常伴有猝倒、睡眠瘫痪、入睡前幻觉、夜间不安睡眠等。发作性睡病不管是对普通医生还是专科医生都是较复杂的问题。因为大多数医生很少见到这种病人，诊断和处理的经验就更少了。这种疾患通常在10岁-20岁开始起病，但也可能在2岁或在中年起病。男性和女性患病率大致相当。一、病史采集：在缺少明确的诊断性检查时，病史的采集是最重要的一部份。病史采集应包括几个方面的问题，（1）主诉是否是嗜睡或疲劳；（2）睡眠的时间、质量和数量；（3）患者在夜间是否有打鼾和停止呼吸；（4）发作性睡病相关症状的存在，特别是猝倒；（5）心理障碍的存在，特别是焦虑或抑郁；（6）对患者每日生活的影响；（7）其他相关背景因素，如医疗情况、药物的使用，包括饮酒情况等。另外，病史的采集也应该从患者的同室人员中获取，如打鼾或呼吸暂停。儿童病史的采集应当注意，常常会隐瞒或拒绝发作性睡病的症状；入睡前幻觉可能被误认为夜间恐怖；白天嗜睡被误诊为抑郁等。二、体格检查：目前尚没有物理检查发现，支持或证实发作性睡病的诊断，除非有机会目击到猝倒或嗜睡的发作。物理检查的目的是帮助排除白天嗜睡的其他原因，尤其是阻塞性睡眠呼吸暂停和其他神经系统疾病。物理检查体征支持阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的，如肥胖、上气道阻塞的原因（下颌后缩、扁桃腺肥大等）。三、实验室检查：实验室检查，包括白天嗜睡的检查（多次小睡潜伏时间试验和醒觉维持试验）、夜间多导睡眠监测和HLA分型。1白天嗜睡检查1.1多次小睡潜伏时间试验（multiplesleeplatencytest,MSLT）（1）多次小睡潜伏时间试验是客观测定白天嗜睡的方法，它被广泛地用来诊断发作性睡病，因为发作性睡病趋向于很快入睡并且很早进入REM睡眠（在睡眠开始后15分钟内）。它必须在一个非常安静的环境里进行，而且需熟悉这项试验并能解释它。它有其局限性，1）多次小睡潜伏时间试验的正常值仍然没有界定；多次小睡潜伏时间试验平均小于5-8分钟常常用来定义发作性睡病的病理性嗜睡。2）睡眠起始REM对发作性睡病不是特定的。3）睡眠潜伏期缩短结合2次或2次以上的睡眠起始REM并不总是提示发作性睡病，并且也不是在所有的发作性睡病中见到。1.2醒觉维持试验（Maintenanceofwakefulnesstest,MWT）醒觉维持试验是测定终止入睡的能力的方法。发作性睡病患者在醒觉维持试验中，趋于一个短的睡眠潜伏期，85%的患者在12分钟内入睡，而正常人仅有5%。但是醒觉维持试验仅仅提示患者是否嗜睡，而不是是否有较早的REM睡眠。1.3白天嗜睡试验的作用（1）不管是多次小睡潜伏时间试验还是醒觉维持试验都不能绝对确立发作性睡病的诊断。（2）多次小睡潜伏时间试验能够提供嗜睡的客观情况和睡眠起始REM的次数（SOREM）（平均睡眠潜伏期小于8分钟和2次或2次以上的SOREM强烈支持发作性睡病的诊断，假如根据病史和检查能够除外其他睡眠疾病）。2夜间检查1.1多导睡眠监测：多导睡眠监测在多次小睡潜伏时间试验之前进行，目的是排除其他睡眠疾患和测定睡眠持续时间。除此之外，假如多次小睡潜伏时间试验的结果在边缘状态，而夜间多导睡眠图上快眼动睡眠潜伏期缩短，也进一步提示发作性睡病。1.2活动计活动计在多次小睡潜伏时间试验之前进行，用来评估睡眠的质量和持续时间。1.3有限导联的睡眠研究当怀疑有阻塞性睡眠呼吸暂停时，有限导联的睡眠研究结合呼吸信号对多导睡眠图是一种方便的代替。3HLA分型（2）早期的研究显示出在日本人和高加索人群中，HLA-DR2和发作性睡病之间有关，但相关性在黑人中不强。HLA-DQB1*0601在95%的发作性睡病伴有猝倒的患者中存在。但HLA-DQB1*0601分型对发作性睡病的诊断既不是必须的也不是足够的。它不能代替临床病史作为筛选手段。当有嗜睡存在但无猝倒时，HLA-DQB1*0601的存在支持发作性睡病的诊断。4将来的检查脑脊液中hypocretin的测定可能会变成一个重要的诊断工具。但目前仍然是一项研究技术。四、鉴别诊断（3，4，5）1伴有猝倒的发作性睡病的鉴别诊断（1）继发性（或症状性）发作性睡病:患者有嗜睡和猝倒，但有或没有睡眠瘫痪和入睡前幻觉，这种情况出现在潜在的神经系统疾病中。继发性发作性睡病可作为发作性睡病的一个原因而不是作为鉴别诊断。文献报道提示，继发性发作性睡病可能是由于结构受损引起，通常是肿瘤累及间脑。病史和检查是关键的，神经系统或内分泌疾病的其他症状和体征出现提示为继发性发作性睡病。包括头痛、认知减退、垂体功能减退、眼球运动障碍、视野和步态受损等。神经系统影像学和其他检查可证实，尤其是嗜睡的症状和猝倒出现在非常小的年龄（小于5岁）或在50岁以后。（2）癫痫在发作性睡病和癫痫之间症状存在重叠。亚临床发作和药物作用常常引起儿童嗜睡。猝倒、睡眠瘫痪、和睡眠中的周期性腿动被误认为癫痫发作；异态睡眠，在发作性睡病中常见，被当作复杂的局灶性发作。在青春期儿童或少年，当发作性睡病症状出现时，误诊是常见的。诊断的关键是采集病史的医师熟悉发作性睡病/猝倒和癫痫。在脑电图上出现的癫痫波可能会误导医师。2没有猝倒的发作性睡病的鉴别诊断（1）阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征它引起白天嗜睡更常见，100倍于发作性睡病，其发病率在男性2%-4%，女性1%-2%。最常见的表现是间歇的鼾声、配偶目击到的呼吸暂停到一分钟甚至更长。多次小睡潜伏时间试验平均睡眠潜伏期小于5分钟，偶尔这些患者有2或2次以上的睡眠起始REM。诊断通过睡眠期间的呼吸监测证实。（2）夜间睡眠不足夜间睡眠不足是白天嗜睡的一个重要原因，多次小睡潜伏时间试验提示中等程度嗜睡，潜伏时间在5-7分钟。不足睡眠的患者往往报告在周末较工作日由较长的睡眠时间。如果白天嗜睡是中等程度的，在几周时间延长睡眠的试验将确定患者白天嗜睡是由不足睡眠引起。（3）昼夜节律性睡眠疾病：1）轮班工作睡眠疾病白天嗜睡出现在轮班工作者，当睡眠在早上开始时，他们不能维持正常睡眠阶段，产生慢性睡眠剥夺。对轮班工作的适应，随着年龄增加更困难。2）睡眠时相延迟综合征特点是慢性入睡困难，在早上2点到6点钟入睡。但维持睡眠没有困难。3）睡眠时相提前综合征入睡和醒来都相当早。4）不规则睡眠-清醒周期疾病睡眠和清醒周期被打乱和变化，通常是由于生活的方式破坏引起。5）非24小时睡眠/清醒综合征：少见，慢性、稳定的延迟、出现在睡眠开始和清醒时，每天延迟1-2小时，导致白天嗜睡。在常规时间试图睡眠和清醒，导致总睡眠时间逐渐减少和白天嗜睡。这种情况在盲人中常见。详细询问病史和借助睡眠日记，如果有必要，用1-2周的活动计，通常足以确认昼夜节律性疾患。（4）特发性中枢神经系统嗜睡症是罕见的伴有白天嗜睡的一组异源性疾患。嗜睡可能之前有病毒感染。有些患者可能有家族嗜睡病史并伴有自主症状。患者报告有长期的夜间不安、白天困倦和打盹，很长而且不能恢复精力。早晨醒来困难和醉酒样睡眠常见。开始出现在15-30岁之间。这种情况是终生的。多导睡眠图显示长的、良好的、稳定夜间睡眠。（5）周期性腿动疾病特点是睡眠中反复的、高度一成不变的肢体运动的发作。它可伴随其他睡眠疾患出现，包括发作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，也可独立出现。周期性腿动伴随频繁的唤醒，可以和失眠伴随出现。有争论是否周期性腿动本身可以引起白天嗜睡。（6）头部受损和其他神经系统疾病有报道白天嗜睡紧随头部受伤之后、常常伴随头痛、和智力受损。白天嗜睡也常常跟随在中枢神经系统感染、交通性脑积水、邻近第三脑室或下丘脑后的肿瘤之后。（7）抑郁有报道在年轻人中抑郁和嗜睡相关。多次小睡潜伏时间试验提示，抑郁性嗜睡一般伴随正常的、或仅仅轻度异常的睡眠潜伏期。（8）药物副作用催眠药、镇静药、精神抑制药、抗惊厥药和用于治疗Parkinsons病的多巴胺受体拮抗剂，也能够引起白天嗜睡。（9）其它因素很多其它疾患偶可引起白天嗜睡。在某些病例，但不是所有，可能是夜间睡眠破坏所致。这些情况包括呼吸系统疾患（如慢性阻塞性肺疾患），疼痛性关节风湿病（如风湿性关节炎），甲状腺机能减退症和慢性疲劳综合症。3没有白天嗜睡的猝倒的鉴别诊断非常罕见。可能包括1）一种不寻常表现的发作性睡病，在有白天嗜睡之前出现猝倒。2）特发性孤立性猝倒3）由于结构受损引起的症状性猝倒4）一些和猝倒相关的特定综合征，包括NiemannPick病，Coffin-Lowry综合征5）类发作性睡病样发作，包括震惊之后出现的突然跌倒，它出现在遗传性hyperekplexia（震惊综合征）和某些形式的癫痫。五、非药物治疗（6）大多数发作性睡病患者将选择药物来帮助控制症状。但是发作性睡病的处理涉及更多超过药物的最佳选择。重要的是给病人合适的建议，包括夜间睡眠、白天小睡、上学、职业、开车。当需要的时候，心理上给予帮助。1夜间睡眠和白天小睡重要的是发作性睡病患者应有足够的夜间睡眠，选择规律的时间，避免加重白天嗜睡。另外，不管是上学还是工作，在白天有计划的安排小睡来减少白天嗜睡。职业的选择，应考虑白天嗜睡引起的危险。有发作性睡病的司机必须告诉交通管理部门关于他们的诊断。心理症状，尤其是抑郁，在发作性睡病中是常见的。发作性睡病患者应当有心理支持治疗。在儿童，需要解释治疗是终生的和其前景。重要的是对家长、老师解释白天嗜睡和其它症状是这个病的一部分。对有发作性睡病患儿的家庭，支持小组是有帮助的。应该鼓励积极的、健康的生活态度。应该讲解睡眠卫生的基本知识。学校应安排合适的白天日程、包括有计划的小睡。对以后职业的选择应给予建议，包括开车。六、药物治疗（7）白天嗜睡和猝倒是发作性睡病的症状，这两个症状常常需要分开治疗。（一）白天嗜睡的药物治疗：1苯丙胺（Amphetamines）和类苯丙胺（Amphetamines）药物如右旋苯丙（Dexamphetamine）,利地林（methylphenidate）和氯苯咪吲哚（mazindol）在发作性睡病患者中用来减少嗜睡。苯丙胺10-60mg/天，2-4次/天；利地林20-80mg/天，2次/天；氯苯咪吲哚2-8mg/天，1-2次/天；这三种药物也可能对猝倒有治疗作用。2莫达非尼（modafinil）也可减少发作性睡病患者的白天嗜睡。莫达非尼200-400mg/天，1-2次/天；但对猝倒没有治疗作用。副作用：和剂量相关，不同类型药物副作用不同。类苯丙胺的副作用和剂量相关，在30mg/天时副作用不显著。最常见的副作用是一组症状，包括易激惹、神经过敏、焦虑和失眠。也有一些其它的副作用，如食欲减退、体重减低、和高血压。（二）猝倒的治疗1三环类药物,可抑制快速眼动睡眠，减少猝倒的发作频率。安拿芬尼（氯丙咪嗪,Clomipramine）30-150mg/天;丙咪嗪（imipramine）;普罗替林（protriptyline）;2百忧解（氟西汀,fluoxetine）减少猝倒是有效的。3文拉法辛（Venlafaxine）,5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，可减少猝倒的发作。副作用，使用高剂量三环类药物可产生抗胆碱能药副作用，如口干、直立位低血压、尿潴留、性功能障碍和视力模糊等；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可能有较多的副作用，包括胃肠不适、过敏反应、CNS兴奋和运动疾患。

作者：北京协和医院睡眠呼吸疾患诊疗中心肖毅钟旭参考文献

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