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抗精神病药酚噻嗪类的副作用

时间 : 2009-12-06 08:22:16 来源:psychiatry.gzbaozhilin.com

[摘要]

抗精神病药酚噻嗪类的副作用,抗精神病药无成瘾性,虽可能产生某种程度躯体依赖,如突然停药可能引起焦虑不安、失眠,但不构成严重戒断综合征,无致癌作用,可以长期服用。实践证明只要合理用药,一般比较安全......

抗精神病药无成瘾性,虽可能产生某种程度躯体依赖,如突然停药可能引起焦虑不安、失眠,但不构成严重戒断综合征,无致癌作用,可以长期服用。实践证明只要合理用药,一般比较安全。但确有许多不良反应,虽多数并不严重,而且往往可以通过减药、换药或用对抗药消除,但也可能带来不良后果。

副作用与相关的神经递质系统:

最常见的副作用有口干、乏力、嗜睡、心动过速、锥体外系副反应等,罕见的副作用有黄疸、粒细胞缺乏,长期治疗后可有迟发性运动障碍,比较危重、紧急、需要处理的副作用有:急性黄疸、粒细胞缺乏症、痉挛发作、剥膜性皮炎、低血压、休克等,下面详细介绍

不同的副作用:副作用与相关的神经递质系统

抗胆碱能副作用:视力模糊、便秘、唾液减少、出汗减少、哮喘加剧(因支气管分泌减少)、畏光、射精延迟、记忆困难、窦性心动过速、谵妄、体温升高(因出汗减少)、青光眼加重、排尿困难、尿潴留。

抗多巴胺(DA)能副作用:内分泌紊乱、月经紊乱、高催乳岽血症、性功能障碍、运动障碍、静坐不能、肌张力障碍、帕金森综合征、迟发性运动障碍

抗肾上腺素(主要为a1)副作用:体位性低血压、反射性心动过速、头晕、射精障碍

抗组织胺能(HL)副作用:低血压、镇静、体重增加(可能因热量摄入多,运动少和体液滞留)抗5一羟色胺能(S一HT)副作月性功能障碍、射精和性高潮障碍

多种递质系统或其他因素:过敏反应、粒细胞缺乏及其他血质不调、恶心、呕吐、厌食、癫痫发作、心脏传导异常、流涎等

1.精神方面副作用;过度镇静,主要表现乏力、嗜睡,轻者不必处理,重者应予减药。应告诫病人勿驾车及操纵机器,以免发生意外。这种情况多见于治疗开始时,以后可产生耐受和适应而渐趋减轻或消失。

2.药源性精神障碍:意识障碍:轻者表现为定向力障碍、行为缺乏耳的性、表情茫然、言语散漫,重者出现错觉、幻觉、兴奋躁动或冲动行为,可伴有脉速、出汗、构音不清,多见于:
a.用药早期、午后和晚间症状明显.
b剂量大或在剧增骤停或更换新药时出现;
c联合用药,特别是与三环类抗抑郁药和抗胆碱能药联用时;
d多见于老年人、脑器质性病变或躯体病患者。症状多在午后和晚问明显。轻者适当减药或临时停药,重者肌注毒扁豆碱20mg,静注安定5一10mg或氯硝西泮2~4mg。

精神运动性兴奋:主要表现为在原有精神症状的基础上又出现焦虑、激动、敌意、兴奋冲动、攻击行为等症状,多见于治疗早期,常为一过性的。处理:用药剂量较大者可适当减量,短时内合并应用氯硝西泮或苯妥英钠或卡马西平,也可考虑合并应用镇静作用强的抗精神病药或换药。

药源性抑郁状态:表现为焦虑、烦躁、心境恶劣、快感缺失、消极悲观,严重者甚至出现自杀自伤行为。处理:减少药量,加用抗抑郁药,根据所表现出的锥体外系症状,给予相应的缓解药物,具体见后面有关部分。也可换用非典型抗精神病药。

强迫症状:伴有强迫症状的精神分裂症患者,服用非典型抗精神病药氯氮平和利培酮,可使强迫症状加重。以往曾有过强迫症状的患者,服用氯氮平或利培酮,有可能使强迫症状加重。处理:伴有强迫症状的精神分裂症患者尽量不首选上述两种药物,在服用上述两种药物治疗过程中,出现强迫症状或强迫症状加重,加用氯丙咪嗪及ssRI类药物治疗。氯丙嗪等较少出现此症状。

紧张综合征:抗精神病药引起的类紧张症状群,是严重的锥体外系反应伴有轻度恶性综合征的一种混合性状态,主要表现为缄默、木僵、肌张力增高、吞咽困难,可出现腱反射亢进、踝膝关节阵挛、震颤、低热,多数由高效价抗精神病药引起,与剂量较大有关。处理:减药或停药,注意补液,可加用抗胆碱药,如海俄辛O.3~0.6mg,2~3次,d。抗胆碱药疗效不明显或出现低热者,静注安定5~10mg。或氯硝西泮2―4mg,2次/d。

3.锥体外系副作用:常规抗精神病药锥体外系发生率约50%~70%,老年病人发生更高,发生率与药物种类、剂量、疗程和个体因素有关。发生时间最早可在服药后数小时,多数在治疗3―5周出现。近年由于所用剂量比以往小,又广泛应用氯氮平,锥体外系比20世纪六七十年代少而轻,但仍屡见不鲜。锥体外系反应有以下表现形式:急性肌张力障碍:为个别肌群突发的持续痉挛,以面、颈、唇及舌肌多见,表现为各种奇怪动作或姿势。如嚼肌受累、出现下颌不能闭合;面、颈和舌肌受累.出现口眼歪斜、眼球向上凝视、斜颈、伸舌卷舌、张口、扮相;喉肌受累,可出现言语和吞咽障碍;四肢、躯干肌受累.出现角弓反张,扭转痉挛、步态不稳。常在治疗一周内或第一次用药后发生,以儿童和青少年较多见,以求助于急诊。应与癔病、脑炎、癫痫、破伤风及低血钙鉴别。可用东茛菪碱O.2mg口服,l~3次/d,肌肉注射每次0.3mg盐酸苯海索(安坦)2―4mg,口服1~3次/d。苯甲托品lmg,口服l~3次/d或2mg肌肉注射。又可诱导肝药酶,可能降低抗精神病药血浓度,不宜久用及预防性用,剂量也不宜过大,只在症状出现后用,1~3个月后试行减药或停药。重症肌无力及青光眼患者禁用,老年人慎用。抗胆碱能药使用过量或急性中毒时,可用抗担碱药毒扁豆碱处理。可加用抗组织胺如苯海拉明25―50mg口服,1―3次/d,肌肉注射25~50mg,1~2次/d。或异丙嗪25―50mg口服,1―3次/d,肌肉注射25~50mg口服,l~3次/d;肌肉注射25―50mg,1―2次/d。有些病人对锥体外系特别敏感(尤其是静坐不能),故最好换用锥体外系小的非典型抗精神病药如氯氮平、利培酮或奥氮平。少数患者出现急性肌张力障碍后,由于咀嚼肌群不协调持续痉挛,可出现下颌关节脱位。复位时,首先松弛痉挛的肌群,可肌注海俄辛0.3~O.6mg,也可同时静注安定5一lOmg,以增加肌肉松弛效果,约20分钟后,按常规手法复位。一旦复位后,将双拇指移至下颌臼齿外缘,不要急于将手退出,仍继续用力保持前推约20秒钟,使咀嚼肌适应后再将手退出,以避免重者脱位。静坐不能:急性静坐不能临床表现分为主观症状和客观症状,主观症状轻者表现为焦虑不安、下肢不适、不能安静地坐着或躺着,心里老想活动;重者表现内心紧张不安、注意力不集中、恐惧难受、不活动不行,有想死的感觉、晚上无法睡眠。客观症状表现为患者来回走动,站立时双脚交替踏步,身体左右晃动,重心在左右两脚交替。急性静坐不能多在开始用药或增加剂量一周内出现,以高教价抗精神病药较常引起。慢性静坐不能又分为持续性静坐不能和迟发性静坐不能,持续性静坐不能是由急性静坐不能持续发展而成,伴有主观症状逐渐减轻。迟发性静坐不能多在用药数月或数年后或减药停药后出现。急性静坐不能的处理:可加用抗胆碱药,如安坦6mg/d或心得安20-90mg/d,也可试用抗焦虑药,如安定4~12mg/d或氯硝西泮4~12mg;对于慢性静坐不能,可试用上述方法,4一12mg/d也可试用异丙嗪,但迟发性静坐不能治疗一般较困难。

药源性帕金森氏综合征:临床表现与震颤麻痹症相似,特征为:运动不能;肌肉强劲、震颤、植物神经功能紊乱。一般发生在用药的5~90天后,传统抗精神病药发生率为30%。处理:加用抗胆碱药安坦,口服2~4mg,3次/d,抗胆碱药对震颤疗效较好,对肌肉强直疗效次之,对动作迟缓疗效较差。兔唇综合征:表现为口周4―7次/s的节律性震颤,出现时间较晚,属于药源性帕金森氏综合征的一种类型,停药后可消失。处理:加用抗胆碱药安坦,口服6一lOmg/d迟发性运动障碍(迟发性运动障碍):主要表现为口一舌一颊不自主运动,如吸吮、鼓腮、舔舌、转舌、咀嚼、歪颔等.喉肌受累可出现不自主发声;四肢可表现为舞蹈指划样动作、捻丸动作、双上肢反复伸展动作和下肢反复交叉、提高慢伸等,各种不自主运动具有刻板重复性。迟发性运动障碍一般发生在3~6个月以后发生,有些病人在应激或激动情况下加重,有的相反,松弛时较明显。可在服药、减药或停药时出现。发生率因药物种类、剂量、疗程和个体敏感性而不同。平均年发生率约3%~4%,可高达24%。老年病人和躯体病者为高危人群,情感性障碍患者用抗精神病药也可发生,虽然有些病人程度轻且为非进行性的,有的可能症状稳定或缓慢改善,但确有发展严重并导致残疾。迟发性运动障碍的病理生理虽经临床前和临床研究,但仍未阐明,有以下假说:多巴胺受体超敏假说,认为黑质纹状体多巴胺受体长期受药物阻滞,导致多巴受体敏感性增高;修改的D2受体超敏假说,此说涉及D2受体,根据是氯氮平,不引起锥体外系和皿,却有相对高的D1受体占有率,故认为迟发性运动障碍是基底节D1和D2受体失衡所致;神经毒性假说,迟发性运动障碍是由于儿茶酚胺代谢自由基产物的神经毒性作用;GABA功能不足假说,即控制运动的黑质部GABA功能不足。其它递质和神经肽,如胆碱能功能低下、去甲肾上腺索功能不全等。迟发性运动障碍的治疗,正如迟发性运动障碍的发生机制尚未阐明一样,迟发性运动障碍的治疗尚无特效治疗,关键在于预防,一旦出现迟发性运动障碍,应立即停药或换药,可试用以下药物:换用氯氮平或氯硝西泮,部分患者症状可减轻,加用GABA能的药物,如巴氯芬等,加用VitE,加用抗组织胺药,如异丙嗪25~50mg口服,2~3次/d,重者可肌肉注射50mg,2次/d,共2周,也可试用可乐定、丙戊酸钠、卡马西平及电休克治疗。

4.惊厥和肌阵挛:抗精神病药、抗抑郁药都有诱发癫痫发作的可能,氯氯平较易引起,与剂量和加药过快及个体易感性有关,应减药、换药或加服抗癫痫药,应详细做神经系统和躯体检查,以排除器质性疾病可能。另外,有些抗精神病药可引起口面部、头、四肢出现肌阵挛抽动,减药或加用抗癫痫药可使症状减轻或消失。

5.植物神经系统的副作用:抗精神病药的抗胆碱副作用可引起口干、鼻腔、皮肤干燥、心跳加快、视物模糊、便秘、排尿困难、射精困难、记忆障碍等.严重者可出现尿潴留、麻痹性肠梗阻。老年人,原有前列腺肥大者,较易发生尿潴留,合并应用抗胆碱能药及三环类抗抑郁药可加重抗胆碱能副作用。处理:口干者应勤饮水或咀嚼口香糖,便秘可多食富含粗纤维食物,或加用中药牛黄解毒片或三黄片,或以小量番泻叶泡茶饮用,心跳加快可用普奈洛尔,口服lOmg,3次/d,尿潴留和麻痹性肠梗阻需减药,肌注新斯的明l一2mg,30分钟后可重复使用,若无效则需导尿或灌肠。

6.心血管系统副作用:体位性低血压较常见,表现病人突然改变体位时,出现头晕、眼花、脸色苍白、脉速,可能引起晕倒、摔伤、休克,发生率估计约4%。肌肉注射半小时、口服约I小时即可出现降压反应,年老体弱、基础血压偏低者较多见。与药物种类(氯丙嗪、氯氨平较多),剂量和给药途径有关。处理:轻者置病人头低足高位,重者可用哌醋甲酯10~20mg肌内注射,或a一肾上腺素能受体激动剂问羟胺5~10mg肌注或可临时静推50%葡萄糖100ml。出现休克时,使用间羟胺10一20mg加人50%葡萄糖盐水中缓慢静推,或使用去甲肾上腺素2mg加入5%葡萄糖中缓慢静滴,不宜使用肾上腺素,因抗精神病药阻断a1受体后,肾上腺素的作用只表现为激动B肾上腺素受体,使肌肉血管扩张,外周阻力更加降低,血压更加下降。预防:缓慢起立,避免急剧的体位变化。窦性心动过速常见,如无症状,不必处理,如心率超过120次/min,或有心悸、胸闷症状,可用B受体阻滞剂心得安或氨酰心安。心电图的改变:QT间期延长、T波改变、sT段下移、心律失常和心室传导阻滞。心电图最早可在服药一周内出现,一般为良性,往往不伴有明显症状,与电解质无因果关系,停药可消失,原有心血管病者发生率高,以甲硫哒嗪、氯丙嗪、氯氮平较多见。建议:高龄或原有心血管病者应慎重,剂量宜少,加药应慢,尽可能采用对心血管影响较小的药物,定期监测心电图,尽量避免多药联用,如出现心律失常、传导阻滞或病人有胸闷、心悸等主诉时,应减药、停药或换药并应密切观察。

7.呼吸系统副作用:大剂量氯丙嗪可能引起呼吸抑制,治疗剂量时很少发生,但合并呼吸道疾病或有其他重大疾病时,可导致呼吸抑制或加重原有的呼吸困难。

8.肝脏的副作用:轻者表现为一过性GPT的升高,重者出现胆汁淤滞性黄疸,伴有厌食、恶心、呕吐、腹部胀满,以氯丙嗪引起的较多见。胆汁淤滞性黄疸并非罕见,约l/200,现已大为减少,约l/1000,多见于治疗的第1~5周。处理:轻者减药,补充维生索,重者停药,静滴葡萄糖加维生素c,口服肝太乐和维生素B1,同时给以高蛋白、高糖、低脂饮食,也可试用抗组胺药和异丙嗪。

9.代谢和内分泌系统的副作用:少数病人可引起乳房肿胀、泌乳,如用手挤压检查,发生率可高达20%~40%,但明显主诉泌乳者不足5%。催乳素水平升高后,造成女性患者月经间期延长或闭经、泌乳等,男性患者乳房发育。处理:轻者一般不需特殊处理,重者主要换药,可试用溴隐亭、藏红花等药。少数患者服用酚噻嗪类氯丙嗪等可引起血管神经性水肿。体重增加,据报道吗啉酮和齐赈西酮无或轻度体重增加外,所有抗精神病药均不同程度地存在,是治疗依从性差的原因之一。平均体重增加可达1―4公斤,部分病人更多或出现肥胖症,同时糖尿病.高血压等也相伴发而来。

10.造血系统的副作用:氯丙嗪可引起粒细胞缺乏,发生率无准确资料,估计为万分之一。服用氯氮平者易引起粒细胞减少和粒细胞缺乏症,其发生率约在05一13‰之间。服氯丙嗪者,高危因素有老年妇女白细胞计数偏低或伴有全身疾病者较易发生,与剂量无明显关系,罕见血小板减少症、溶血性贫血和全血细胞减少症。

11.皮肤的副作用:皮疹,可能是一种过敏反应,轻者在颜面、颈部、四肢、躯干出现红色斑丘疹、发痒.重者连成一片,甚至发展成剥脱性皮炎。处理:轻者加用抗过敏的药物,扑尔敏、息斯敏,无好转者.换药。重者停药、换药,加用激素,静推葡萄糖酸钙抗过敏治疗。光敏性皮炎,表现为身体暴露部位受日晒后出现红斑,丘疹、发痒、灼热感,应避免日晒。长期服药的病人,表现为面部、前胸、手背等暴露部位呈现紫褐色色素沉着。

12.眼的副作用:视物模糊、眼花、怕光、加重青光眼,严重者可使用1~2%的毛果芸香碱眼水滴眼,4~6小时一次。角膜色素沉着,一般无特殊处理。色素性视网膜病,长期服用大剂量甲硫哒嗪所引起,可影响视力,所以甲硫哒嗪日量一般不要超过800mg.

13.抗精神病药所致的恶性综合征:恶性综合征(NMs),是精神药物引起的严重并发症,发生率为0.5%一1%.80年代初死亡率高达20%,90年代死亡率明显降低。NMS发病急,可能诱发恶性综合征的诱发因素有:以往有类似病史、脱水、精神运动性兴奋、快速增加剂量、高剂量快速换药、合并使用锂盐、脑器质性病变的患者和情感性障碍病人。临床表现:高热,体温一般在38℃以上,严重者可达40℃以上,意识障碍,可以是不语、激越和各种程度的意识障碍。震颤、肌强直主要为铅管样强直,严重者可出现肌肉坏死,也可以出现齿轮样强直,可以伴有粗大震颤和肌阵挛。由于肌张力的变化可导致吞咽困难、构音障碍和呼吸困难。植物神经功能紊乱,窦性心动过速,呼吸急促,出汗,血压不稳,少尿,无尿及肠麻痹等。实验室检查发现白细胞增高,血清肌酸磷酸澈酶(CPK)升高,肌球蛋白尿。脑电图检查有一半以上的患者可出现弥漫性慢波。NMS可在一次过量服药后发生,约66%的病例发生于抗精神病药治疗的前两周内.96%的病例发生于药物治疗的第一个月内。发病机理不甚清楚,以前的假说认为锥体外系症状与纹状体多巴胺的阻断有关;植物神经症状与药物具有中枢和外周抗胆碱、抗肾上腺素作用以及丘脑前部多巴胺的阻断作用有关;意识障碍与药物引起大脑皮层一边缘系统多巴胺传递障碍以及神经传递系统多元性紊乱有关.而药物致下丘脑体温调节中枢功能紊乱,散热功能受损,则引起发热。治疗:原则是早发现、及时停药、支持疗法、对症治疗。支持疗法包括足量补液,鼻饲流质饮食,物理降温,预防继发感染,防止吸人性肺炎,密切注意心、肺、肾功能,适当给以激索。对症治疗主要是给以多巴胺激动剂和肌松剂。多巴胺激动剂有溴隐亭,2~10mg口服或鼻饲,每8小时一次,或用美多巴,250mg口服或鼻饲,每8小时1次。肌松剂可用硝苯呋海因,每公斤体重O.3~1mg缓慢静脉推注,每6小时一次。也可试用安定或电休克,安定一般剂量要大些,以静推或静滴效果较好。在恶性综合征早期,临床表现以肌强直为主,体温不超过38℃,无明显意识障碍,患者体质好,经详细查体排除其他疾病后,在严密监护下,可行电休克治疗。恶性综合征具有自限性特征,早期发现,及时停药,给以充分的支持治疗及恰当的对症治疗,23%的患者可在48h内恢复,63%的患者可在l周内恢复,97%的患者可在1月内恢复,平均恢复时间约为lO天。少部分患者可遗留下肌肉损害的症状,锥体外系症状或小脑损害症状。反之,发现晚,停药迟,治疗不及时,症状可持续发展。一旦出现昏迷,高热持续不退,肌张力由强直转为降低,脑电图出现弥漫性高幅慢波,或出现心、肺、肾并发症,往往提示预后不佳。

14.抗精神病药与猝死:服用抗精神病药的患者中,偶可出现查无原因的突然死亡,这种猝死与抗精神病药之间的关系目前尚无定论,但即使有某种关系,也是一种无法预料,难以预防的偶发事件。
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