传统的抗
精神病药大多为多巴胺受体拮抗剂，它们的药理作用及临床应用大同小异，以下重点论述酚噻嗪类药物，以便对抗精神病药有一个总体了解，其他类别仅扼要介绍。
1.酚噻嗪类氯丙嗪是吩噻嗪类的代表药物，在此详细介绍。
（1）化学结构：酚噻嗪类是由二个苯环联结一个含硫和氮原子主环的三环化合物，第2和第lO位（R2和R1）的氮，被不同基因取代而形成各种衍生物，酚噻嗪类主要由两个侧链发挥抗精神病的作用，R1为脂肪胺者有氯丙嗪。
（2）体内过程：口服或注射均易吸收，大部分经肠肝循环，少部分经胆汁及十二指肠重吸收，口服氯丙嗪2～4小时血药浓度达峰值，5一lO天达稳态水平；肌肉注射可直接进入大循环，免除了肝脏代谢第一关，生物利用度比口服大3～4倍。血浆蛋白结合约98％，过量时透析不易清除，因亲脂性高，容易通过血脑屏障（BBB），也有利于在组织内贮存。主要在肝脏代谢，多数氧化代谢物无活性，7一羟氯丙嗪的活性较高，半衰期约为8～35小时，主要从尿排出，少数从粪排出。氯丙嗪诱导肝药酶，加速自身代谢，巴比妥类和某些抗帕金森药也加速氯丙嗪代谢，三环类抗抑郁药因与相关酶竞争，可减慢氯丙嗪代谢。
（3）作用机理：20世纪80年代以来用分子克隆技术发现了5种受体亚型（D1型多巴胺受体包括D1、D5，D2型多巴胺受体包括D2、D3、D4），在脑中表达部位不同，D2受体主要在基底节表达，D3、D4受体主要在纹状体以外的脑区表达。近年来正电子发射成像（PET）和单光子发射放像（sPECT）研究发现，临床剂量典型抗精神病药对D2受体亲和力高（70％～90％），D2受体占据80％可能出现治疗反应，为D2受体阻滞的抗精神病作用机制提供了另一有力证据。PET纹状体D2受体占据平均值用"c]雷可必利为配体测出，其他按D：受体占据值的脑中游离药等价浓度和D，和D。受体K1计算。高香草酸（HVA）是多巴胺主要代谢物，脑脊液HVA大部分来自额叶皮层，能较好反映脑中多巴胺代谢情况，研究发现治疗前HVA高者往往对抗精神病药反应较快较好。治疗有效者服药头几天血浆HVA往往升高，然后慢慢下降，无效者不下降。脑脊液HVA也如此，治疗早期升高，以后下降到基线水平，提示HvA下降与精神症状改善存在一定联系。然而多巴胺理论也存在不足：
①根据PET研究，传统抗精神病药占据80％D2受体出现治疗反应，但受体占据现象数小时到数天即可出现，而临床反应需时数周。
②ADAmw。Ikin（美国）和Jacobkorf（荷兰）研究发现，治疗有效者和无效者D2受体占据并无明显差异，有效无效不取决于D2受体占据多少，用典型药的病人尽管D2占据很高却无效，氯氮平D2占据比典型药约低30％一60％，却可能取得明显进步。提示纹状D2受体阻滞并非抗精神病作用惟一原因，可能还有多巴胺受体以外因素参与，D2受体占据仅能提供锥体外系有关信息。
③人类大脑皮层含大量多巴胺，迄今PET研究未能在人脑纹状体外脑区显示D2和D2受体。
④近年虽很多多巴胺受体业已克隆，但眼下未见多巴胺受体基因和
精神分裂症关联的报道。应用分子生物学技术发现了14种5一HT受体亚型，很多
非典型抗精神病学对其中一些，特别是5一HT2受体家族和最近克隆的5一HT6和5一HT7受体亲和力高。氯氮平至少对5种5-HT受体（5一HT2A、5一HT2C、5-HT3、5一HT6和5一HT7）有较高的亲和力。已知5一HT和多巴胺系统解剖和功能有密切联系，5一HT对多巴胺神经元具有调控作用。最近研究表明，5一HT张力地抑制中脑边缘和黑质纹状体多巴胺活性，5一HT可能还直接抑制纹状体多巴胺释放。这些发现导致认为5一HT2A可能是非典型抗精神药重要作用位点。5一HT2A拮抗剂可能减轻慢性抗精神病药治疗对多巴胺抑制作用（去极化抑制），从而在某些脑区增强多巴胺功能，以缓解阴性症状和锥体外系。其他递质受体如a1-受体、毒蕈碱受体、组胺受体、sigma受体、N一甲基．D天门冬氨酸（NM多巴胺）受体、s一阿片受体也可能起重要作用。
（4）药理作用：抗精神病药的药理作用广而复杂，简述如下：
①中枢神经系统：
a：镇静作用：服药后病人表现安静、
嗜睡、自发活动减少。镇静作用通常在静脉注射数分钟，肌内注射15～30分钟，口服1一l5小时内出现，药效可持续4～6小时左右。镇静作用强弱与药物种类有关，也与剂量和个体敏感性有关。可出现耐受性，开始用药时镇静作用往往较明显，以后逐渐减轻或消失。镇静作用可能是抗精神病作用机理之一，但并非主要，因为传统镇静安眠药虽能使病人安静，但对精神病性症状却无效。
b：抑制条件性回避反应：条件性回避是评价抗精神病药作用的经典方法。在不引起镇静作用剂量范围内，可抑制动物条件回避反应．但不抑制非条件性逃避反应，既往需用条件回避试验筛选抗精神病药。
c：加强中枢抑制药效应：抗精神病药能强化镇静催眠药、镇疼药和麻醉药的效应．临床工作中应予注意。
d：镇吐作用：很多抗精神病药都有镇吐作用。
e：降低体温：多数抗精神病药对下丘脑体温调节中枢有抑制作用，从而降低体温调节功能。
f：痉挛作用：氯丙嗪加强杏仁核自发放电，当剂量加大，杏仁核自发放电加强，波及皮层运动区，即可出现
癫痫样发作。
g：锥体外系副作用：抗精神病药对锥体外系有明显作用，几乎所有抗精神病药，包括非典型药大剂量都可引起强弱不等的锥体外系，锥体外系反应与药物种类、剂量及个体敏感性有关。早期认为药物的抗精神病作用和锥体外系密不可分，是治疗作用组成部分，可作为调整有效治疗剂量的一般客观标准，多数传统抗精神病药除对大脑A10区外，对A9区多巴胺神经元也有较强阻断作用，有效剂量和产生锥体外系剂量十分接近。
新型抗精神病如5-HT／D2拮抗剂（S多巴胺），抗精神病作用和锥体外系之间距离拉开，从而很少或不产生锥体外系。
②植物神经作用：氯丙嗪等抗精神病药，既有外周抗胆碱作用，又有γ一肾上腺索受体阻断作用，因而对植物神经系统作用复杂。其抗组织胺作用、抗5一HT作用又进一步增加了其复杂性。扩瞳和视力模糊是药物的抗胆碱能作用于睫状肌的结果，抗胆碱能作用使膀胱通尿肌松弛、肠蠕动减少，因而出现排尿困难和便秘。
③心血管系统：氯丙嗪对心血管系统作用复杂，既有对心血管的直接作用，也有中枢和外周植物神经的间接作用，药物的奎尼丁样作用也是原因之一．因此可引起心电图改变和心血管系统广泛影响。
④内分泌和代谢：多数抗精神病药对下丘脑有直接作用，间接影响垂体前叶内分泌功能，且作用复杂，最突出的是刺激催乳素分泌。多巴胺抑制催乳素释放，抗精神病药阻滞结节漏斗多巴胺受体，导致催乳素升高，故可见泌乳、男子乳房发育。抗精神病药还抑制黄体激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH），可引起月经不调、闭经和性功能障碍。
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