高泌乳素血症

北京协和医院张以文摘要介绍了泌乳素的化学结构、合成以及分泌，垂体PRL的神经内分泌调控机制；高泌乳素血症的定义、病因；垂体PRL瘤的发生机制，临床表现，诊断和药物、手术、放疗处理原则，以及PRL瘤患者妊娠的处理原则。这个题目是一个老题目，80年代大家谈这个问题比较多，以后就少了，我学了一些先进的文献，发现还是有一些新东西。我的提纲是三方面，首先是催乳素的生理。催乳素是垂体诸多激素里面最后一个成功分离鉴定的激素，1971年以后建立了测定催乳素的方法，人们逐渐认识到催乳素与生殖有密切关系。这个激素跟生长激素在氨基酸序列中有很多的一致性，跟胎盘催乳素也有一定的一致性。垂体前叶PRL分泌细胞，嗜酸跟嫌色细胞，合成与分泌。某些兼分泌GH，嫌色细胞分泌颗粒已释放，待合成。这种细胞在垂体细胞里面的总数占15%25%，妊娠期达到70%。人体其它部位也能生成催乳素。它的生理分泌有很多特点，首先是脉冲式波动，每90分钟一次，诸多生理因素影响催乳素的分泌，首先是周期波动在围排卵期有一个小小的峰，妊娠期高，非快动睡眠期高，吃饭、应激还有一些神经因素，接触乳房、胸部的毛病、乳房的刺激等等可以刺激PRL的分泌；带状疱疹通过神经传递也可以促进PRL分泌。这些应激包括很多，大家都很熟悉。我们医院的内分泌组当初做过24小时的催乳素节律研究，发现上午11点钟是低谷，说明PRL的值跟我们抽血时间有关系。我们查泌乳素必须是空腹，必须是安静的状态，如果赶车急急忙忙过来，最好在抽血外面的屋子安静坐半小时然后再抽。上午911点的时候抽比较好，很多因素都可以造成它高。血液催乳素有异构体，单体的泌乳素最多，生物活性跟免疫活性最高，但是血液里面有一部分是泌乳素的二聚体、多聚体是大分子泌乳素，有免疫活性，能被放免的方法测出来，但是生物活性是低的，有一种催乳素是高分子的高泌乳素血症。神经内分泌调节大家都知道是中枢神经系统下丘脑对泌乳素的调节，具有双向调节性，以抑制因子的影响占优势。下丘脑弓状核结节漏斗多巴胺TIDA系统是最主要的生理性PIF，合成分泌的多巴胺，经轴突达ME，其它还有一些抑制物生理意义不太清楚。现在比较肯定的促进催乳素分泌的是促甲状腺素的释放激素TRH，主要是体外研究TRH促进泌乳素的分泌，打了TRH或者预防甲低的病人血催乳素升高，用了T4治疗之后正常。但是甲亢病人催乳素不低，是不是有生理意义现在不知道。其它还有一些释放因子很多，鸦片肽U受体等等很多。催乳素还有一个自身的短反馈，证据就是在泌乳素基因敲除的小鼠多巴胺神经原内多巴胺的含量是低下的，泌乳素可以促进多巴胺神经元的更新抑制自身的分泌，因此是一个负反馈。如果泌乳素没有了，多巴胺就增加了。刚才是中枢的调节，现在是外周的调控主要是雌激素促进泌乳素的分泌。孕激素促进泌乳素的分泌，雄激素甲状腺素这些物质都是抑制的。催乳素的受体是I类细胞因子受体，分布非常广泛，身体很多部位，除了乳腺、性腺之外，很多部位都有，说明泌乳素还是参与肌体多种的生理功能，但是现在还不清楚，没有完全清楚。已经清楚的就是对乳腺的促进腺泡小叶生长发育，乳酪蛋白与乳白蛋白生成以及产后乳汁的分泌。乳腺泌乳除了跟泌乳素水平有关系，还跟乳腺的泌乳素受体跟对泌乳素的敏感性有关，因此临床泌乳跟血的泌乳素水平不是完全一致。乳腺原来是萎缩的导管，导管的生长离不开雌激素、生长激素、肾上腺的协同作用、泌乳素促进腺泡的发育，乳汁的生成。正常泌乳素对卵巢功能有没有影响？不太清楚。在雌性小鼠敲除泌乳素基因之外有不孕始基卵泡少及排卵少，雌孕激素低下，这是动物实验。人体的实验是给了健康的妇女用溴隐停合成黄体功能，泌乳素降低。泌乳素过高或者过低都不利于生殖。还有其它功能是大家所不太清楚的，可能跟脂肪的储存与动员有关系，促进肾上腺雄激素的促成有一些关系，高泌乳素的病人很胖，泌乳素的生理功能并没有完全阐明。下面讲高催乳素血症，闭经泌乳综合症，有三种。首先第一个是产后持续闭经泌乳，第二种是指没怀过孕的闭经泌乳素综合症。第三种是持续闭经伴有垂体肿瘤的闭经泌乳综合症。这三种综合症的共同特点是高催乳素血症，月经表现不仅仅是闭经，而是多种多样的，现在不太用这个名词了，都是一个名词高催乳素血症。高催乳素血症首先要区分这是一个病，不是一个值高，高泌乳素测出来值高，这是一种异常的高，不是妊娠期也不是哺乳期，具体的标准各个实验室可能不同。高泌乳素血症必须有高泌乳素加上临床表现，要有症状，光是一个值高尤其是轻微的高，四十几、五十几，小于一百的就要问她有没有临床表现。我们讲的高泌乳素血症是有临床表现的，是一种病理生理的状态，不是病，而是很多病灶造成的。还有高的大分子泌乳素血症，血液里面测出来是大分子的泌乳素高，然而没有临床表现，没有症状，要怀疑她是不是大分子的泌乳素血症。高泌乳素在人群里面发生率10%，光是值高，高泌乳素血症在选择健康成人当中0.4%，这就包括男女。日本计划生育门诊是5%，育龄妇女高于男性，917%，继发闭经9%25%。协和医院在继发闭经患者里面测的高泌乳素占继发闭经患者里面的比例有44%，闭经泌乳患者中有70%80%，无排卵不育中14.5%，男性阳痿跟不孕里面5%。什么情况我们要查血泌乳素？闭经泌乳肯定是要查询，继发闭经也应该查，不孕也应该查。高泌乳素对于异常泌乳这个就很多了，正常妇女里面也有1015%泌乳的，正常伴泌乳里面的27%的有高泌乳素血症，有大分子的关系，还有受体的关系，所以血的泌乳跟临床泌乳是不一致的。引起高泌乳素血症生理因素刚才提过，脉冲、周期、睡眠、进食、刺激等等，这些都是我们要注意的。药理因素，很多的药是多巴胺受体阻断剂：酚塞类镇静剂、丁酰苯类氟派定醇，长期用鸦片类的药物抑制DA转换，还有组织胺H2受体的拮抗剂。病理因素下丘脑及临近部位的肿瘤外伤、严重的破坏性病变也可以影响DA分泌或转运。最高的因素还是垂体肿瘤，泌乳瘤最常见，还有生长激素瘤25%高PRL。首先肿瘤自主分泌泌乳素，还有空泡蝶鞍症，有原天性还有继发性的，表现跟垂体瘤相反，但是程度轻，三分之二的患者内分泌检查正常，这个病不用处理，就是空鞍症。蛛网膜下腔压迫了垂体，造成这些症状。还有一个病淋巴性垂体炎，这是一种自身免疫性疾病产后妊娠后的发病，表现就是垂体前叶功能低减，还有类垂体瘤症状。病理特点就是破坏，诊断要靠病理或者是抗体，这种病人治疗累及好几个靶腺体，所以需要众多靶腺激素的替代，要减压，这个病98年吴宜勇教授写过综述。原发甲低40%的高PRL，但是PRL值不怎么高，慢性肾衰也不是特别高，低于一百。还有一种特发性高泌乳素血症，泌乳素高但是没有发现任何原因，这个也许是我们现在的手段不够敏感，可能是泌乳素细胞弥漫性的增生，也可能是大分子高泌乳素血症，这种特发性高催乳素血症有多少会变成瘤呢？有人随诊了六年，变成微腺瘤的1015%，没有大腺瘤出现。泌乳素高必须要找原因，不是一定要处理的。高泌乳素血症对于卵巢轴有什么影响？那是比较肯定的，首先作用于中枢，抑制GnRHGn的脉冲分泌，然后是正反馈消失，所以是无排卵。外周作用于卵巢，泌乳素大于100的时候卵泡内的泌乳素也高，抑制雌激素的合成，抑制孕酮的生成，这都有体外实验证明。（图解）垂体泌乳素高的时候有一个自身的短反馈，促进多巴胺升高，多巴胺再抑制，这样维持正常的泌乳素，然后在长瘤子的时候有某种缺陷，多巴胺高了不能抑制垂体泌乳素的分泌，然而多巴胺高了却能抑制GnRH的分泌，从而抑制LH的分泌。泌乳素的调节跟生殖轴的调节有共同的神经调节，包括多巴胺等，所以它们是互相影响的。尸检的时垂体瘤检出率为11%，说明有些垂体的小瘤子在个体的生前也许没症状，这些垂体瘤里面泌乳素瘤最常见44%，而以微腺瘤比较多，现在都用电镜免疫化学的分析为有内分泌功能、无内分泌功能。有内分泌功能用免疫抗体去分为分泌各种激素的瘤，这里面有没有LH、FSH的瘤，个别文献说有，我没看见过，文献上有个别报道的那是极为罕见。泌乳素瘤在生育年龄是女性多，然而绝经以后男性常见，女性少见。根据大小分微腺瘤和大腺瘤两种，大腺瘤分为鞍内、鞍外扩展的。微腺瘤是良性的，有人随诊八年，增大的只有6.5%。然而大腺瘤就不是，有的大腺瘤向鞍外扩张，几个方向都可以，我们不是搞神经外科的就不细说往哪个方向发展会引起什么症状。上面视交叉，下面到蝶窦、海绵窦，有很多压迫症状。肿瘤可以出血变性，但是是良性的。青春期的泌乳素瘤、大腺瘤比较多，耐溴隐亭比较多。青春期的泌乳素瘤、大腺瘤多，而且对性不敏感。为什么长泌乳素瘤？现在发现泌乳素瘤的来源常常是一种单个的异常克隆，泌乳素瘤细胞自身有什么缺陷？多巴胺出了问题，下丘脑的多巴胺神经元、多巴胺受体出了问题，造成多巴胺不能抑制泌乳素。但是现在并没有发现导致多巴胺二受体缺陷跟TRH受体亢进的基因突变，只是在耐溴隐亭病例里面有8%15%的缺陷，一般瘤子没有发现这个问题。对于泌乳素抑癌基因没有重大发现。临床表现，我们讲PRL引起女性85%的月经紊乱，各式各样的月经紊乱都可以。以稀发月经、无排卵性月经多见，无排卵、黄体不足，当然不生育。男性主要是阳萎泌乳占21%，同期还有生长迟缓。第一是月经紊乱，第二是低雌激素状态，异常泌乳很多见，可以有多毛。这是激素分泌亢进的表现，肿块可以产生压迫症状，激素分泌低减，生长受阻等等。第三类就是神经症状，扩展到哪儿压迫了哪儿的神经造成什么症状，颅压高也可以失明甚至昏迷等症状。实验室的检查，血泌乳素的水平一定要空腹、安静、911点取血，如果做出来的值轻微高还要复合。国外至少复合一次才能肯定，LH、FSH是正常或是偏低，还要查肝腺功能。检查CT比核磁共振好一些，临床大夫是最重要的，视野检查在有压迫症状的时候可以作为一种筛查。妇产科患者因为月经病、不孕而来，不管是月经、不孕，所有的病人都要常规查乳房有没有泌乳，一个不落。这一点我们是在80年代初期总结垂体瘤的病例，那时候发现查乳房有何等重要，让我们发现了很多闭经泌乳综合症，自打那儿之后每个病人都查乳房。发病前有没有诱因，有没有引起高泌乳素血症的因素，我们问病史也要在脑子里面过一遍，生理因素、药理因素，查体生殖道有无萎缩、泌乳，还有一些比如面貌异常、肥胖等等。先要排除诸多的生理药理因素，甲状腺病、肾脏疾病，泌乳素瘤要依靠影像学，特发性的泌乳素血症，泌乳素高，月经紊乱，但是各项影像学正常。特发泌乳就是光有异常泌乳，月经、排卵、血泌乳素正常，我们就叫特发泌乳，也有这样的病人，这种病人不用处理的。病因诊断是这个思路。垂体泌乳素瘤的处理，我们的目的是纠正高泌乳素血症，缩小瘤体，保护垂体功能。溴隐亭是第一代DA促效剂，它的效果非常好，百分之七八十患者的泌乳素恢复正常，百分之八九十患者月经恢复，在无排卵里面高泌乳素血症性无排卵的愈后是最好的。缩小瘤体，有报道76%的大腺瘤患者治疗6周到10年后血泌乳素正常。40%的患者瘤体缩小50%以上，微腺瘤也小但是时间比较长。2.4垂体高度，吃了溴隐亭六个月，瘤子缩小，一年半小部分空鞍，这是80年代的病例。溴隐亭治疗有突出的好处，跟手术相比并发症好，降低泌乳素满意，垂体功能恢复好。垂体泌乳素微腺溜或者大腺瘤都是首选。用药剂量并不大，2.510mg/日，一般是7.5。80年代初期葛秦生教授领导下，开了多次的研讨会，大家都很有经验的，用药时怎么注意，有一定的副反应，主要是胃肠道还有未知性低血压，大家已经很熟悉了。其它的多发促效剂我们国家没有，文献比较多的是卡麦角林，半衰期特别长，每星期吃一到两次，我们国家没有。现在手术治疗都是经蝶窦途径，成功率决定于肿瘤的大小，手术者的经验与技巧。最近文献报道，它的微腺瘤者血泌乳素正常率65%85%，大腺瘤者32%。垂体功能影响，大腺瘤术前功能正常者20%，术后减低，术前功能不正常者术后三分之一改善，三分之一恶化。放射治疗，传统的放疗25%的患者515年之后泌乳素正常，放疗的效果是慢慢出来的，不是放疗完马上正常，需要一段时间，但是也有很大的副反应，照的时候也损伤了正常垂体，同时还有一个诱发恶变的可能，只是在药物手术无效的情况下才来做。现在的新技术就是γ刀，提高了疗效，这个也是需要准入制度的，不是买来机器就可以做的，还要看操作人的技术，还要会定位。微腺瘤没症状可以观察不治疗，假如观察当中血泌乳素高了，再复查影像学再处理。因为微腺瘤长大的比例是7%，随诊八年7%，很低，有症状就应该溴隐亭治疗来纠正恢复月经、妊娠，纠正低雌激素保持骨量，假如溴隐亭耐药或者不耐受，改多巴胺促效剂，或考虑手术治疗。大腺瘤也是溴隐亭缩小瘤体。手术后还得用溴隐亭，也可以做比较新的放疗。18%20%的泌乳素大腺瘤停药之后有反弹，大腺瘤停药要小心，要慢慢减。妇产科大夫还有一项工作，促进卵巢功能的恢复。我们在83年、88年发表过临床的观察，溴隐亭治疗四个月泌乳素水平正常或者降低后，月经或排卵仍未恢复者，说明存在着性腺轴的异常，那要加性腺轴的药。如果病人高泌乳素引起的低雌激素是不是要加雌激素？一般来说不加，泌乳素正常了，雌激素自然而然就上去了。但是绝经的病人加不加？这个属于慎用的指标，适应症强，病人低雌激素非常痛苦可以用，但是小剂量小心监测，跟病人讲清楚利弊。88年141例176例次的结果中这些病人大腺瘤、微腺溜特发性的很多，月经的表现闭经的多，还有其它的表现132例是不育。LH、FSH的测定正常低下，说明高泌乳素血症是一种特殊类型的下丘脑垂体性卵巢功能障碍，有高泌乳素血症。我们的疗效跟文献上类似，我们常用的剂量57.5毫克，六个月疗程以上泌乳素还高的有8例，这8例也怀孕了。所谓的泌乳素高就是指还在30以上，但是都在100以下，泌乳素稍微高一点也能怀孕。四分之三的患者都在服药四个月之内首次出现排卵，剂量与妊娠率的关系，妊娠率是一样的，加减量还有一些调整。单独用药和联合用药，单独用药90%患者四个月之内怀孕了，四个月以内怀不上的很多都加了促排卵的药。妊娠并发症129次，我们有鞍区压迫症状的3例，其它比值都是不高的。这三例有视野缺损的，稍稍有点头疼的没算在里面，只有一例是吃了溴隐亭。后来的数字多乐意写，一共有六例妊娠期有鞍区压迫症状，其中有两例是比较严重的，视野差不多剩一点了，吃了溴隐亭也不高。在妊娠期做了开颅手术，把垂体瘤去除了，第二天视力恢复，这个手术并没有引起早产，病人还是安全达到足月，有的是顺产，有的是剖腹产。产后泌乳素正常还是很少的，月经排卵恢复还是很少的，所以产后还是再要处理高泌乳素血症。复查CT只有四例是空鞍，其它没有改变。四例里面一例空鞍，三例微腺瘤。影响疗效的因素首先是个体的敏感性，第二是加CC、HCG、HMG有助于提高妊娠率，病因诊断是瘤子没瘤子，特发性无所谓，跟LH、FSH水平无关，泌乳素30100的话也可以妊娠。当初化验一个月后出报告，吃了药一个月化验，第四个月加克罗米酚，表层细胞越来越多，泌乳素低了又减了量，2.5的溴隐亭加上HCG跟CC就怀孕了。大腺瘤也是手术放疗后四年，LH、FSH泌乳素高，溴隐亭一直7.5，用的过程当中泌乳素不降，我们也没加，因为雌激素上来了，后来用HCG就怀孕了。泌乳素瘤患者妊娠期吃溴隐亭，原则上说妊娠期的胎儿曝露药物的时间应该越短越好，我们过去一确定妊娠就停药，88年报道有六千例妊娠期停药，结果所有这些并发症的发生率都是不高的。64个溴隐亭儿随诊到9岁的都很好，所以溴隐亭在妊娠期停药之后的安全性是公认的，有大量数字来支持。近来有说法，整个妊娠期用溴隐亭也没事。现在的例数才一百多例，里面有一例睾丸未降，一例足畸形，资料少，不推荐整个妊娠期吃溴隐亭。但是如果孕妇孕期吃了溴隐亭也不推荐终止妊娠，也许没事，但是不提倡，也不需要终止妊娠。需要时间积累病例来说服大家，妊娠期有压迫症状、视野不好当然还是要用。妊娠对于泌乳素瘤的影响，妊娠期垂体是大的，瘤子长大，多少可能会引起视力的问题？在微腺瘤的机率很少是1.4%，所以微腺瘤可以放心，妊娠期未必需要监测得那么密。如果没治疗的大腺瘤机率就高了，四分之一，治了以后就低了。所以泌乳素大腺瘤的人就让他吃药，等瘤体缩小，瘤体缩小到鞍内再解除避孕怀孕，这是非常重要的，当然也可以手术，总之要治瘤子，让它缩到鞍内，再怀孕的话比较安全。妊娠对于泌乳素瘤的影响，微腺瘤鞍内大腺瘤、妊娠期的监测有症状再查视野，再查核磁，如果瘤子大了可以用溴隐亭，假如不满意只有手术减压，不必终止妊娠。哺乳是可以的，还有一个随访。特发性高泌乳素的随访还有瘤子患者手术放射治疗后的随访，我经常看见有些病人溴隐亭自个儿吃，回家吃多了没人管，那不行。

姓　　名：张以文性　　别：女职　　称：主任医师、教授、博士生导师供职机构：北京协和医院妇产科毕业院校：天津医学院单位类别：临床医院所属科室：妇产科职　　务：研究领域：妇科内分泌学及相关内科内分泌学个人简介：张以文，女，1936年5月出生，江苏昆山人。1957年天津医学院毕业后一直在北京协和医院妇产科行医。经过16年妇产科全面轮转的严格训练后，1973年由林巧稚主任安排,师从葛秦生教授专从事妇科内分泌的工作至今已33年。1981年-1983年赴美国加州圣迭哥大学医院生殖医学科任访问学者,师从国际生殖内分泌专业奠基人美国SamuelSCYen教授和现任美国生殖医学协会执行主席RobertWRebar教授。1989年升为教授。曾任妇产科副主任、中华医学会妇产科分会常委、内分泌学组组长、国外医学妇产科学分册常务编委。现任内分泌学组顾问，中华妇产科杂志、中华内分泌代谢杂志、中华医学杂志英文版、国际妇产科杂志英文版编委，中国实用妇科与产科杂志顾问，国家药品监督管理局新药及进口药审评委员。
工作成绩：对妇科内分泌学及相关内科内分泌学的基础理论知识掌握扎实全面，造诣较深。经常阅读最新文献、努力掌握学术进展指导实践，并贯穿在日常的教学及讲课中。医疗作风严谨认真、耐心细致、重视患者主诉及证据，分析问题客观全面，处理上遵守原则、从病人利益考虑、并进行随诊、从实践中积累经验，因此对妇女卵巢轴功能紊乱所引起的各种月经紊乱疾病、青春发育异常、更年期及绝经相关问题、及女性不育症的诊治有丰富独到的临床经验，为患者提供优质的服务，获得广大患者的信任。
根据临床需要立题研究。曾行垂体前叶腺瘤临床分析、对泌乳素瘤的早期诊断及溴隐亭治疗进行探索，妊娠率接近国际水平。在国内首先报道下丘脑性闭经的诊断方法、促性腺激素释放激素（GnRH）兴奋试验的鉴别诊断价值及GnRH脉冲疗法诱导排卵获成功。对多囊卵巢综合征所致的无排卵不育症先后报道了氯底酚促排卵、醋环丙孕酮予治疗后再促排卵、促卵泡激素低剂量缓增方案的治疗经验。研究了子宫内膜异位症在位、异位内膜受体雌、孕激素受体的分布、子宫内膜异位症合并不育患者血清生殖激素的动态变化、泌乳素分泌功能及其与黄体功能不足的关系，有助于了解不育的原因及采取对应的治疗。在国内首先报道长效GnRH激动剂（达必佳）治疗子宫内膜异位症的结果。分析了有排卵型经间出血症的病理生理改变为稀发排卵或黄体功能不足，为治疗提供依据。验证了简化GnRH兴奋试验对女性同性性早熟症进行病因定位诊断价值，指导了临床处理。测定了育龄期、绝经过渡期、绝经后妇女血清抑制素A、B浓度，对了解妇女的卵巢储备及临床处理有指导意义。共发表论著、医学综述共90余篇。参加19本专著的撰写，“中华妇产科学”一书中主编了“妇科内分泌“篇。科普书籍“月经失调140问”成为群众广泛喜爱的读物。经常进行学术讲课交流，曾培养及协助培养硕士研究生4名，博士研究生1名