桂林医学院

第十章肝性脑病

第一节肝性脑病的概念

肝性脑病是继发于急性肝功能衰竭或严重慢性实质性肝脏疾病，以意识障碍为主要表现的精神神经综合征。它是各种严重肝病的并发症或终末表现。

肝性脑病患者的临床表现，从轻度的精神异常到昏迷的全过程，按程度不同可人为地分为四级：Ⅰ级有轻微的精神症状（如欣快、淡漠、注意力不集中、易激惹或烦躁不安等）；Ⅱ级出现性格、行为异常（如定向障碍、语无论次、哭笑无常等）以及扑翼样震颤；Ⅲ级以昏睡和严重精神错乱为主；Ⅳ级完全丧失神志，不能唤醒，呈现为昏迷状。由于昏迷只是肝性脑病的表现之一，而且有的慢性肝功能干不全病例，长期只有精神症状而无昏迷，故应称为肝性脑病为宜，肝昏迷可视为肝性脑病的最终表现。

第二节肝性脑病的原因和分类

一、肝性脑病的原因

肝性脑病多因严重肝病所致，最常见为晚期肝硬变，其次为急性重型病毒性肝炎、晚期肝癌、急性肝中毒（药物、毒物）、严重胆道疾患以及门―体静脉分流术后等。

二、肝性脑病的分类

肝性脑病大体有如下分类：

（一）根据发病机理分类

１、外源性肝性脑病是指肠源性毒物绕过肝脏直接进入体循环而引起的脑病，多数由慢性肝脏疾病发展而来，见于门脉性肝硬变、晚期血吸病性肝硬变以及门―体吻合术后的病人。该型脑病也称门一体型（肝性）脑病。其特点是：起病较缓慢，病程较长，常在一定诱因（如进食多量蛋白质或消化道出血等）作用下发生，可反复发作，一般有血氨升高，近期预后较好。

２、内源性肝性脑病是指肝功能急性衰竭所致，常见于重型病毒性肝炎或严重急性肝中毒，使肝细胞广泛坏死，出现急性肝功能衰竭而引起脑病，也称暴发性肝功能衰竭型脑病。其特点是：发病多无诱因，血氨可升高或不升高，预后极差。

表13-1比较了两者的特点。

表13-1内源性、外源性肝性脑病比较

毒物进入原发病发病特点诱因肝功能预后血氨水平发生率

内源性经过肝脏急性重型急性大量肝不明显差差升高或25

（急性）肝炎细胞坏死正常

外源性绕过肝脏肝硬变慢性肝功能明显较好较好升高75

（二）根据发病速度分类

１、急性肝性脑病其特点是起病急骤，病情凶险，病程短，预后差，常见于重型病毒性肝炎、严重急性肝中毒所致的急性肝功能衰竭患者。此型相当于内源性肝性脑病。

２、慢性肝性脑病其特点是起病较缓慢，病情相对较轻，病程较长，近期预后较好，常见于各型肝硬变晚期，病人可有持续较久、较明显的精神症状，最终可发展为昏迷，常在诱因作用下，反复发作，此型相当于外源性肝性脑病。

此外，有人根据患者血氨是否升高，将肝性脑病分为氮性（或氨性）和非氮性（或非氨性）肝性脑病。外源性肝性脑病一般为氮性肝性脑病，内源性肝性脑病，可以是氮性、也可以是非氮性肝性脑。

第三节肝性脑病的发生机理

近十年来，对肝性脑病的认识有了新的进展。除了人们所熟知的氨中毒学说，60年代末提出了假性神经递质学说，后来发展为血浆氨基酸失衡学说，80年代又提出了GABA学说。

一、氨中毒学说

（一）理论根据长期来，多数人认为肝性脑病的发生与氨代谢紊乱有密切关系。根据是：

１、正常人血氨（NH3）含量甚微，不足59umol/L（100ug/dl），多数肝性脑病患者血氨浓度升高，甚至可高达118～590umol/L（200～1000ug/dl），脑脊液内氨浓度也升高，且外源性肝性脑病患者，动脉血氨升高往往和临床症状加重相平行，当病性好转时，血氨浓度也降低。

２、慢性肝病患者摄入高蛋白膳食或含铵药物，常诱发肝性脑病。

３、肝性脑病患者脑电图变化与血氨浓度变化相平行。

４、上述病人经过临床降血氨疗法，病情常可好转。

（二）血氨增高的原因正常时，人体内氨的生成和清除始终保持着动态平衡，从而使血氨水平维持在正常范围。肝性脑病时血氨水平增高的原因是氨生成过多或清除不足所致。一般而言，仅在肝脏清除氨的功能发生障碍时血氨水平才会增高。

1、氨的清除不足体内的氨主要去路在肝脏内经鸟氨酸循环合成尿素。氨在肝内通过鸟氨酸循环生成尿素过程中，在有关酶的作用下生成一克分子尿素，消除二克分子氨，消耗三克分子ATP。肝功能严重障碍时，由于机体代谢障碍，ATP供给不足，同时肝内酶系统严重受损，结果导致鸟氨酸循环障碍，尿素合成减少。

２、氨的产生增多肝功能障碍时有许多使氨产生过多的因素：①肝功能不全患者常见上消化道出血，血液蛋白质在肠道内细菌作用下可产生大量氨。在临床上对这类患者除口服新霉素以减少细菌作用外，必须及时排出滞留在肠道的血液，否则血氨不易下降。②肝硬化时，由于门脉高压、胃肠粘膜淤血水肿、消化吸收生成功能减弱、肠道内含氮物质经细菌分解产氨增多。③严重肝病常合并肾功能不全而发生氮质血症，使尿素排入肠腔增多，在肠道细菌尿素酶作用下，分解成氨增多，吸收入血后，均可使血氨水平升高。④目前认为肌肉组织中腺苷酸分解是主要的产氨方式之一。当肌肉收缩加剧时，这种分解代谢加强，因而使产生氨增加。

除产氨之多寡外，肠道中氨的吸收情况也影响血氨的水平。肠道中氨的吸收与肠道的pH有密切关系。当肠道较低时，NH3与共H+结合成不被吸收的NH4+而随粪便排出体外，实验证明，当结肠内环境pH降至5.0事，不但不再从肠腔吸收氨，反而可向肠道内排氨，称此情况为酸透析。近年来，应用乳果糖治疗肝性脑病获得一定效果，就是因为乳果糖在小肠内不被分解，大部分进入结肠，由结肠内乳酸杆菌、厌氧杆菌、大肠杆菌等将其分解为乳酸和醋酸，因而使肠腔内pH明显降低，从而达到酸透析的效果。

（三）血氨升高引起肝性脑病的机制血氨升高引起肝性脑病的机理比较复杂，就目前所知，可能与下列因素密切联系。

1、氨干扰脑组织的能量代谢大脑皮质是人类精神和意识活动的高级中枢，皮质细胞本身的代谢和功能正常是保持意识清醒和精神正常的基本条件。由于脑的功能复杂，活动频繁，需要能量特别多。而能量来自葡萄的氧化，氨干扰脑的能量代谢，主要干扰葡萄糖生物氧化的正常进行，以至ATP生成不足或消耗过多，使脑的能量供应不足，中枢神经系统的兴奋性难于维持，出现意识改变，甚至昏迷。

血氨升高时，NH3易透过血脑屏障进入脑组织，脑组织不能将氨转变成尿素，脑内氨浓度增高，可引起一系列生化紊乱：①氨能抑制丙酮酸脱氢酶活性，影响乙酰辅酶A生成，并使柠檬酸生成不足，三羧酸循环难于进行；②脑内氨与α酮戊二酸结合形成谷氨酸，致α酮戊二酸被大量消耗，脑内三羧酸循环障碍；③在谷氨酸形成中有大量还原型辅酶Ⅰ（NADH）被消耗，影响线粒体氧化磷酸化的正常进行；④氨与谷氨酸合成谷氨酰胺过程中需消耗ATP；⑤氨促进磷酸果糖激酶活性，增强脑内酵解过程，其能量生成远较有氧氧化少得多。

２、氨改变脑内神经递质的浓度及其相互间的平衡①谷氨酸是脑内兴奋性递质，氨与脑中谷氨酸结合形成谷氨酰胺使脑内兴奋性递质减少；②氨对γ－氨基丁酸转氨酶有抑制作，使γ－氨基丁酸不能转化为琥珀酸而进入三羧循环，结果抑制性神经递质γ－氨基丁酸在脑内蓄积；③高浓度氨可抑制丙酮酸氧化脱羧过程，使乙酰辅酶A生成减少，结果兴奋性递质乙酰胆碱合成减少。

3、对神经元细胞膜的直接抑制作用氨对神经细胞膜上Na+－K+－ATP酶可能有干扰作用，同时与K+有竞争作用，以致影响Na+、K+在神经细胞膜内外的正常分布，从而不能维持正常的电位变化和兴奋功能。

总之，氨中毒学说认为血氨升高从上述各环节干扰脑的代谢，引起脑功能障碍，导致肝性脑病。但是氨水平增高并不能完全解释肝性脑病的发病，部分病例血氨并不升高；有的病情也不与血氨浓度变化相平行。因此，氨中毒不是肝性脑病的唯一机理，还有其他因素在起作用。

三、假性神经递质学说

这一学说认为，肝性脑病的发生与某些生物胺中毒有关。严重肝病患者体内蛋白质代谢产生的一些生物胺（如苯乙醇胺、羧苯乙醇胺）与正常神经质我巴胺和去甲基肾上腺素，在结构上很相似，但其生理效应极低。不能正常地传递冲动，称其为假性神经递质。中枢神经系统内的神经细胞因假性神经递质的存在而失去冲动传导，干扰正常功能以至产生相应的临床症状，甚至昏迷等肝性脑病的一系列表现。

（一）假性神经递质及其产生正常情况下，食物蛋白质在肠中分解成氨基酸，经肠道细菌脱羧酶的作用生成胺，如芳香氨基酸中的苯丙氨酸脱羧后生成苯乙胺、酪氨酸脱羧后生成酪胺。这些胺类经门脉吸收入肝，经肝细胞单胺氧化酶分解而被清除。肝功不全时，肝内酶系统受损，单胺氧化酶缺乏，肝脏不能有效地将这些胺类清除；或者由于门－体分流存在，这些胺类直接由门脉进入体循环，在血中蓄积并通过血脑屏障进入中枢神经系统，在脑内，苯乙胺和酪胺分别经非特异性β－羟化酶的作用后，转变为苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（J胺），同时脑内过多的苯丙氨酸与酪氨酸对酪氨酸羟化酶有抑制作用，有助于芳香族氨基酸脱羧酶作用，使儿茶酚胺递质多巴胺和去甲基肾上腺素生成减少；假性神经递质苯乙醇胺和J胺生成增多。

（二）假性神经递质引起肝性脑病的机制假性神经递质在脑内蓄积后，可能对中枢的以下各部分产生影响：

１、对脑干网状结构的影响脑干网状结构位于中枢神经中轴，在脑内部和神经核有联系；向下与脊髓有联系，向上与小脑、间脑、大脑有联系，在中枢神经系统内是沟通各部的重要机构，具有广泛的调节和综合作用，对于维持大脑皮质的兴奋性，使机体处于觉醒状态密切相关。当脑干网状结构中假性神经递质增多，竞争性地取代正常神经递质，致使脑干网状结构上行激动系统功能失常，大脑皮质兴奋冲动减少，机体不能保持清醒状态而出现神改变，表现意识朦胧、嗜睡，甚至昏迷；而其下行神经纤维网状脊髓束是锥体外系一部分（与维持机体动作协调和肌张力有关），当其功能减弱时，会出现震颤、抽搐、共济失调。

２、对大脑基底核的影响大脑基底核包括大脑皮质基底部的尾状核、壳核、苍白球，它们是锥体外系的中心，由锥体外运动中枢（几乎遍及大脑各叶皮质）发出的神经冲动离开皮质后便在基底核、丘脑或脑干暂停，经过中转后再下传。其主要功能是调节肌肉张力、协调肌群运动、保持身体姿势，其中主要神经递质是多巴胺，当其功能减弱时，便出现随意运动障碍、不自主运动、扑翼震颤等。

３、对大脑边缘系统的影响大脑边缘系统包括扣带第马回和海马回沟等区，主要功能与情绪、性格、记忆、植物神经活动有关，当功能减弱时，便出现性格、行为等改变。

４、对大脑皮层的影响大脑皮层是人类精神活动的高级中枢，功能紊乱时便发生神志异常和昏迷。

（三）血浆氨基酸失衡学说许多研究者发现，肝性脑病发生前与发生过程中，患者血浆内假性神经递质和/或抑制性神经递质增多。这种增多与血浆氨基酸型式出现异常变化有关，主要表现为：①慢性肝病恶化，呈现出脑病时，患者血浆芳香氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等）升高，支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等）下降；①急性肝功不全患者，除支链氨基酸正常或轻度下降外，其余氨基酸均升高。

在实验观察过程中发现：正常人、狗和大鼠的血浆支链氨基酸（BCAA）/芳香族氨基酸（AAA）的比值接近3～3.5，肝性脑病患者该比值为0.6～1.2，如果采用中性氨基酸混合液治疗肝性脑病，使患者血浆支链氨基酸与芳香氨基酸的比值矫正到3～3.5时，患者的中枢神经系统的异常情况便可得到改善。

为什么肝功严重受损时，血浆氨基酸会发生异常变化，主要由于血浆芳香氨基酸依赖肝脏清除，肝功受损后便可使血浆芳香氨基酸升高；支链氨基酸在中组织代谢，肝功不全时，胰岛素灭活减弱，血浆胰岛素浓度升高，促进外周组织利用支链氨基酸增加，以至血浆支链氨基酸浓度降低。芳香氨基酸与支链氨基酸由同一载体转运，它们可相互竞争，通过血脑屏障进入脑组织。当支链氨基酸降低时，芳香氨基酸进入脑组织增加，苯丙氨酸抑制酪氨酸羟化酶，结果正常神经递质多巴胺与去甲基肾上腺素生成缺乏，假性神经递质生成便增多，导致肝性脑病发生。

酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸等芳香族氨基酸与亮氨酸、异亮氨酸与缬氨酸等支链氨基酸在生理pH下都是不电离的氨基酸，它们由同一载体转运而通过血脑屏障，在通过血脑屏障时它们之间发生竞争。因AA过多而竞先进入脑内，苯丙氨酸、酪氨酸过多，在脑内抑制去甲肾上腺素的合成，而使假性神经递质生成增多；色氨酸在脑内可能先羟化形成5－羟色氨酸，再通过方向族氨基酸脱羧酶生成5-羟色胺。5-羟色胺是中枢神经系统上行投射神经原的抑制性递质，同时5-羟色胺可被儿茶酚胺神经原射取而取代储存的去甲肾上腺素，因此它又是一种假性神经递质。

总之，酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸大量进入脑细胞，使假性神经递质生成增多并抑制去甲肾上腺素的合成，最终导致肝性脑病的发生。血浆氨基酸学说认为脑中假性神经递质不单来自肠道，脑组织本身在酪氨酸等浓度很高的情况下也可以合成。因此，应把此学说看作是假性神经递质的补充与发展。

第四节决定和影响肝性脑病发生发展的因素

脑性毒物、诱发因素和脑敏感性增加是决定和影响肝性脑病发生发展的三个重要因素，其间有着密切的相互联系。

一、脑性毒物

脑性毒物大多为体内的代谢产物。对脑的毒性作用可表现为干扰脑的能量代谢（如氨）、抑制脑细胞呼吸（如蛋氨酸与色氨酸的降解产物）、神经传递功能发生障碍（如羟苯乙醇胺、苯乙醇胺、硫-腺苷-蛋氨酸）和对神经突触的膜有直接毒性作用（如短链脂肪酸）等。

二、诱发因素

诱发肝性脑病的因素很多，尤其是外源性肝性脑病常有明显的诱因，①消化道出血，多由食管下段静脉丛曲张破裂所致，血液中的蛋白质经肠内细菌作用产生大量的氨，致使血氨升高，同时，出血还使血容量减少，导致肝、脑缺血，加重功能损害；②摄入过量蛋白饮食，产氨增多；③某些药物使用不当，肝病，肝解毒功能降低，致对镇静剂与麻醉剂分解破坏功能亦降低，易出现蓄积抑制中枢神经系统；排钾利尿剂可引起低钾性碱中毒，pH升高，使血中游离NH3增多；④感染，细菌及其毒素可加重肝损害，而感染引起的发热又可使分解代谢增强，氨生成增多；⑤腹腔穿刺放腹水过多过快，可使蛋白质和电解质丧失过多，促进肝性脑病发生；⑥便秘，引起肠内物滞留，氨和其他毒物的生成和吸收增多。

三、脑的敏感性增高

严重肝病患者的脑组织对脑性毒物与一些诱发因素的敏感性增高，因而易于发病。有人对5例正常人和17例慢性肝病患者，每分钟静注安定1毫克，连续测定脑电图反应和药物动力学。肝病组织达到反应所需的剂量为17.9毫克，而正常对照组为27毫克，前者比后者低的多。在输入结束时，两组的血浆安定浓度相同，但肝病患者特别是曾患过脑电图显示有明显的减慢，这显然是由于大脑敏感性增加所致。

严重的慢性肝病患者由于脑的敏感性增高，外加轻度的损害就可诱发脑病发生；而急性肝功能不全患者，脑病发生迅速，大脑未曾致敏，故脑病的发生与外界的诱因无关，而主要是严重肝功能衰竭所致。

第五节肝性脑病的防治原则

1、防止或消除诱因严格限制蛋白质摄入量（一般每天不超过40g），同时应输注葡萄糖液以保证供能，减少组织蛋白分解；严禁摄入粗糙质硬食物，以免食管下段曲张静脉破裂出血，对已有食管下段曲张静脉破裂出血者迅速给以临床止血；防止便秘，必要时可通过导泻或灌肠以清洁肠道；防止低钾血症、低钠血症、脱水、缺氧、低血容量和碱中毒；避免使用催眠、麻醉、镇静药，如病情需要仅用最低量，并警惕其蓄积中毒。